Os parasitas do gênero Leishmania, transmitidos ao homem por insetos flebotomíneos, nas regiões quentes do Velho e do Novo Mundo, determinam as leismanioses que afetam particularmente o sistema fagocítico mononuclear (SFM). Mas por apresentarem características clínicas e epidemiológicas diferentes em cada área geográfica, foram consideradas doenças distintas. Podemos reuni-las em quatro grupos:
1. Leishmaniose cutânea – formas que produzem exclusivamente lesões cutâneas, ulcerosas ou não, porém limitadas, onde a densidade de parasitas nos bordos da úlcera formada é grande nas fases iniciais da infecção, com tendência à escassez nas úlceras crônicas.
2. Leishmaniose mucocutânea – formas que se complicam freqüentemente com o aparecimento de lesões ulcerosas destrutivas nas mucosas do nariz, boca e faringe.
3. Leishmaniose visceral ou calazar – formas viscerais, em que os parasitas apresentam acentuado tropismo pelo SFM do baço, do fígado, da medula óssea e dos tecidos linfóides. A leishmaniose visceral é doença endêmica em várias regiões do mundo, mas também capaz de produzir surtos epidêmicos graves. Ela se caracteriza por manifestar-se com febre irregular, esplenomegalia, anemia e, em fase terminal, quando não tratada, caquexia e elevada taxa de mortalidade.
4. Leishmaniose cutâneo difusa – formas disseminadas cutâneas, não-ulcerosas, que apresentam em indivíduos imunocomprometidos, ou que aparecem tardiamente, em pacientes que haviam sido tratados de calazar [1].
A transmissão de leishmaniose ocorre pela picada de insetos hematófagos pertencentes ao gênero Lutzomyia conhecidos no Brasil como birigui, mosquito-palha e tatuquira, entre outros. Ao exercer o hematofagismo, a fêmea inocula as formas promastigotas infectantes provenientes das regiões anteriores do trato digestivo[2]. As células fagocitárias englobam os parasitas na forma flagelada, estes se transformam em amastigotas e se multiplicam nos macrófagos [3].
A Leishmania (viannia) brasiliensis é o agente etiológico mais importante da leishmaniose tegumentar no Novo Mundo, sendo responsável, freqüentemente, pelo comprometimento de mucosas [4]. O principal agente etiológico da leishmaniose visceral no Novo Mundo é a L. chagasi. Assim como a L. (viannia) brasiliensis, possui ciclo biológico do tipo heteroxênico, envolvendo como vetor as fêmeas da Lutzomyia longipalpis [2].
O tipo e o nível de infecção são determinados pela resposta imunológica do hospedeiro e pela espécie de Leishmania. Algumas espécies são essencialmente dermotrópicas; outras envolvem as vísceras. A imunidade celular do hospedeiro determina o tipo de leishmaniose (cutânea, mucocutânea ou visceral); se a infecção será clínica ou subclínica; se pode ocorrer auto-cura; se há poucas lesões ou estas são difusas; e se a resposta ao tratamento será completa ou parcial [3].
A prevalência mundial das diferentes formas de leishmaniose tegumentares e viscerais é desconhecida. Estima-se 0,3 a 1,5 milhões de casos de leishmaniose cutânea (LC) e 100.000 a 500.000 casos de leishmaniose visceral (calazar, LV) anualmente; sendo a leishmaniose mucocutânea (LMC) é rara [3].
"... A leishmaniose tegumentar situa-se entre as grandes endemias existentes no Brasil e na América Latina. No que se refere à distribuição geográfica mundial, a leishmaniose é prevalente nos quatro continentes, sendo considerada endêmica em 82 países..." [4]
"... No Brasil , o número de casos novos de leishmaniose tegumentar americana notificados anualmente, no período de 1980 e 1993, mostra um total de 4.408 casos em 1980, contra 26.611 casos em 1987. A partir de 1987 , há um decréscimo nítido nesse último número, tendo sido notificados até o mês de agosto de 1993, um total de 10.602 casos novos..." [4]
O número de casos novos de leishmaniose visceral notificados anualmente, no Brasil, no período de 1980 e 1989, mostra um total de 164 casos em 1980, contra 2.511 casos em 1985. A partir de 1986 há um ligeiro decréscimo neste número, tendo sido notificados 1.490 novos casos em 1989 [2]. As principais áreas endêmicas no Brasil estão no Nordeste, onde ocorreram 94% dos 12.345 casos notificados no período de 1980 a 1989. Registraram-se também muitos casos em Minas Gerais e no Rio de Janeiro [1].
O controle da leishmaniose tegumentar ou visceral fundamenta-se em três pontos básicos: tratamento de todos os casos humanos; eliminação de cães infectados (reservatório urbano) e combate ao vetor. Essas medidas sendo contínuas e bem conduzidas apresentam excelentes resultados [2].

II- GUIA PRÁTICO PARA O TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE
 
 

2.1- Antimoniais pentavalentes

Desde a década de 40, o medicamento de primeira seleção para todas as formas de leishmaniose tem sido estibogliconato de sódio e antimoniato de meglumina. Estes compostos são derivados do ácido estibônico, e apresentam o antimônio (Sb) unido à uma molécula glicose. A solução de estibogliconato de sódio contém 100g/L de antimônio pentavalente (Sb(V)) e o antimoniato de meglumina contém 85g/L [3].
Na maioria das regiões, casos de resistência primária ao Sb(V) são raros.  Em todo o mundo, a reincidência atribuída à parasitas resistentes ao antimônio, usualmente, são decorrentes de doses e duração do tratamento inadequados [3].
Esses medicamentos podem ser administrados por via intravenosa (IV) ou intramuscular (IM). Com uma injeção IM de 10mg/Kg de Sb obtém-se um pico de concentração sangüínea de aproximadamente 10mg/L em 2 horas após a aplicação. O medicamento apresenta como características farmacocinéticas uma fase inicial de absorção com tempo de meia vida (t1/2) de 0,85 hora, uma fase de eliminação rápida (t1/2 2 horas) e uma fase de eliminação lenta (t1/2 76 horas). Supõe-se que esta fase final de eliminação lenta seja resultado da conversão in vivo de Sb(V) para Sb(III), contribuindo também para a toxicidade e a eficácia da droga. O antimônio pentavalente é excretado principalmente sob a forma inalterada na urina e parte deste composto, como Sb(III) [3].
A posologia recomendada atualmente para o tratamento de LV, LC e LMC recente é a administração de 20mg/Kg/dia de Sb(V) pela via IM ou IV em uma dose diária. Flebites decorrentes da administração de antimônio podem ser minimizadas através se infusão lenta ou pela infusão IV de antimônio em 50mL de dextrose 5%. Duas ou 3 doses diárias de 10mg/Kg de Sb(V) têm eficácia um pouco melhor em LV, mas com esta posologia os efeitos adversos são mais prováveis de ocorrer em adultos. Crianças, por tolerarem mais o antimônio que os adultos, podem necessitar de doses maiores que 20mg/Kg [3].
Para lesões não complicadas de LC, os antimoniais podem ser injetados intralesionalmente. Pode-se administrar volumes de 0,5 a 5mL, dependendo do tamanho da lesão. As injeções devem ser repetidas a cada 2 ou 3 dias por duas a três semanas. Não são observados efeitos adversos sistêmicos, mas as injeções podem ser dolorosas por alguns minutos [3].
A duração do tratamento depende do tipo de Leishmaniose. A LC é geralmente tratada por 20 dias, no entanto, a cura pode não ser observada antes de 4 a 6 semanas após o final do tratamento. A LV é tratada por 28 dias, mas nos casos de resistência à droga, o tempo de tratamento deve ser aumentado para 40 dias ou mais. A LMC recente é tratada por 28 dias. Para a leishmaniose dérmica pós-kala-azar (LDPK), os agentes de antimônio são administrados por um tempo superior a 3 meses [3].
Os efeitos adversos sérios com antimoniais são raros. Reações leves e reversíveis podem ser representadas pelo aumento de amilase sérica e enzimas hepáticas, artralgia e mialgia, trombocitopenia, leucopenia, anorexia, tromboflebites e mudanças no eletrocardiograma. Em alguns pacientes, pode ocorrer letargia, cefaléia, náusea, emese, gosto metálico, prurido ou, as vezes, rashs alérgicos. Todos estes efeitos adversos tendem a ser cumulativos e geralmente ocorrem após a primeira semana da terapia [3].

2. 2- Anfotericina B

A desoxicolato de anfotericina B (fórmula convencional) é um agente antileishmaniose alternativo. Não foi relatado toxicidade ao se utilizar a posologia para LV, na faixa de 0,5mg/Kg administrada diariamente num total de 14 doses a 1,0mg/Kg administrada em dias alternados num total de 20 doses. Em LMC avançada, a anfotericina B é a droga de escolha (0,5mg/Kg/dia de 30mg/Kg). Em LC, tal medicamento não foi avaliado sistematicamente [3].
Existem três formulações contendo anfotericina B associada a lipídio apresentando diferentes características de tolerabilidade e farmacocinética. Todas elas apresentam menor toxicidade que a formulação convencional de anfotericina B, no entanto são mais caras. A anfotericina B lipossomal apresenta ação rápida e é bem tolerada em pacientes com LV. Uma dose total de 20 a 30mg/Kg é administrada em 5 ou mais doses diárias de 3 a 4mg/Kg durante 10 a 20 dias. A dispersão coloidal de anfotericina B tem sido utilizada em LV, no Brasil, na posologia de 2mg/Kg/dia durante 7 a 10 dias. Febre, calafrios e desconforto respiratório são sintomas comuns em crianças com menos de 3 anos; estes sintomas são parcialmente prevenidos pelo pré-tratamento com um antiinflamatório não esteroidal. O complexo lipídico de anfotericina B tem sido utilizado com eficácia no tratamento de LV indiana com posologia de 3mg/Kg em dias alternados, ou 3mg/Kg em dias consecutivos, num total de 5 doses [3].

2.3- Aminosidina

Aminosidina (paromomicina) é um aminoglicosídeo com atividade antileishmaniose. Este medicamento atua sinergicamente com os antimoniais; a posologia eficaz no tratamento LV é de 15 a 17mg/Kg/dia de aminosidina associada a 20mg/Kg/dia de antimonial pentavalente por 14 a 20 dias. A aminosidina usada como monodroga também é eficaz [3].
Estudos mostraram que é a droga mais segura para uso alternativo ao antimônio em leishmanioses recém diagnosticadas e que não respondem bem ao tratamento. Em estudo duplo cego no tratamento da doença cutânea, 77 % de cura ocorreu em pacientes tratados topicamente com aminosidina comparado com 27 % de cura no grupo controle. A razão de cura é maior com o uso do promotor de penetração, já que a droga é bastante hidrofílica, não penetrando no extrato córneo. Aminosidina sistêmica não tem dado resultados encorajadores contra leishmaniose cutânea americana [5].

2.4- Pentamidina

A utilização da pentamidina no tratamento da LV é pouco confiável, mas este medicamento é muito eficaz e bem tolerado quando administrado em curto período de tempo no tratamento de LC americana (7 doses de 2mg/Kg em dias alternados ou 4 doses de 3mg/Kg em dias alternados) [3].

2.5 -Imunoterapia

 A associação de interferon-? (INF-?) e antimoniais mostrou-se, inicialmente, capaz de promover a cura nos casos de LV e LMC que não respondem ao tratamento padrão. Entretanto, esta associação apresentou um efeito modesto e o alto custo do INF-? o retirou do uso de rotina.
A associação do fator de ativação de colônia de granulócito-macrófago e antimoniais no tratamento de LV induz um ligeiro aumento no número de leucócitos e diminui infecções secundárias, no entanto a sua utilização em tratamentos de rotina não é recomendado devido também ao seu alto custo.

2. 5 Agentes orais

O tratamento com 600mg/dia de cetoconazol por 28 dias é moderadamente eficaz no tratamento de LC causada por L. major e L. mexicana, mas menos contra L. tropica, L. aethiopica e L. braziliensis. Itraconazol (200mg/dia) têm eficácia similar e é melhor tolerado. Nenhum dos dois são confiáveis na cura da LV ou LDPK, e não há estudos para LMC [3].
 

III -ASPECTOS  CLÍNICOS DO TRATAMENTO

3.1 Leishmaniose Visceral 

Em LV, as formas amastigotas se disseminam por todo sistema reticuloendotelial. Após um período de incubação de semanas a meses, o paciente desenvolve febre, debilidade física e hepatoesplenomegalia. Sem tratamento, a maioria dos pacientes com LV desenvolve, com freqüência, pneumonia, disenteria, hemorragia incontrolada ou tuberculose [3].
A LV pode ser plenamente curada com antimonial pentavalente, anfotericina B convencional ou associada à lipídios. Mesmo com os antimoniais, que atuam mais lentamente que a anfotericina B associada à lipídios, a febre deve diminuir em uma semana e as anormalidades clínicas e laboratoriais em 14 dias [3].
É esperado menos de 5% de casos de recidivas em pacientes imunocompetentes com LV, mas esses casos podem aumentar se os parasitas são resistentes aos antimoniais (resistência primária) ou se os pacientes tiverem utilizado previamente antimoniais (resistência secundária). Em mais de 80% dos pacientes co-infectados com HIV ocorrerá recaídas. A maioria dos casos de recaídas ocorre em 6 meses [3].

3.2 Leishmaniose em Pacientes Imunocomprometidos

A LV ocorre como uma infecção oportunista entre indivíduos imunocomprometidos. Esses indivíduos podem responder bem ao tratamento antileishmaniose, apenas com recaídas posteriores. A resposta ao tratamento também pode ser incompleta, ou o paciente pode ser totalmente não-responsivo ou sofrer toxicidade exagerada à droga. Os benefícios, os riscos e o custo do tratamento devem ser considerados antes de se decidir qual o tratamento para LV e para cada recidiva, em pacientes imunocomprometidos [3].

3.3 Leishmaniose Dérmica Pós-Kala-Azar

Após tratamento com sucesso de LV por L. donovani, os pacientes podem desenvolver LDPK. As vezes, a LDPK pode ser aguda ou severa com descamação da pele e da mucosa. Mais freqüentemente, há manchas hipopigmentadas, nódulos e placas. A presença de parasitas é escassa. O tratamento com antimoniais pentavalentes por 2 a 3 meses, ou com anfotericina B, geralmente cura a LDPK [3].

3.4 Leishmaniose Cutânea

 A LC é uma condição não letal, na qual as lesões curam espontaneamente. A LC causada por L. braziliensis deve ser tratada sistemicamente para reduzir o risco de subsequente LMC. O tratamento sistêmico com antimoniais (20mg/Kg/dia por 20 dias) é ainda indicado, caso as lesões forem extensas, múltiplas ou estejam causando deformações. Como alternativa para os antimoniais, a L. mexicana e a L. major respondem razoavelmente bem com cetoconazol ou itraconazol. Nas Américas, 2mg/Kg de pentamidina IM em dias alternados por 7 doses ou 3mg/Kg em dias alternados por 4 doses é tão efetivo quanto os antimoniais sistêmicos [3].

3.5 Leishmaniose Mucocutânea

 A LMC ocorre após um caso de LC por L. braziliensis em aproximadamente 3 a 10% dos casos. As lesões na mucosa geralmente começam meses ou anos após a cura da LC. O nariz ou os lábios superiores, geralmente, estão envolvidos primariamente. A LMC não tratada, freqüentemente, irá progredir, e por isto, é importante o tratamento precoce. Os casos moderados ou localizados de LMC respondem aos antimoniais pentavalentes. Nos casos mais severos ou em recidivas, a anfotericina B é mais efetiva. A resposta ao tratamento é lenta. Corticosteróides devem ser utilizados se a laringe ou as vias aéreas estiverem envolvidas, porque pode ocorrer edema com o início da terapia com a anfotericina B [3].
 

IV- EFICÁCIA TERAPÊUTICA ANTIMONIATO DE MEGLUMINA VERSUS  ISOTIANATO DE PENTAMIDINA E SULFATO DE AMINOSIDINA, NO TRATAMENTO DE LESÕES CUTÂNEAS PRIMÁRIAS CAUSADAS POR LEISHMANIA (VIANNIA) BRASILIENSIS

A  terapêutica específica da leishmaniose tegumentar americana , continua sendo os compostos antimoniais pentavalentes, visto que ainda não foi estudado medicamentos com  eficácia  igual ou superior à eles.  Estes compostos  permanecem ainda como drogas de escolha, apesar da administração por via parenteral, do difícil manuseio, da potencial toxicidade e do mecanismo de ação ainda não totalmente esclarecido. Os compostos farmacológicos utilizados como segunda escolha são anfotericina B e pentamidina, sendo a sua indicação restrita aos casos de falha terapêutica ao antimonial pentavalente, devido à dificuldade no seu manuseio e à toxicidade. [4]
Visando comparar a eficácia, a tolerabilidade e a toxicidade do antimoniato de meglumina, isotianato de pentamidina e sulfato de aminosidina, no tratamento de lesões cutâneas primárias causadas por Leishmania (viannia) brasiliensis, entre outubro de 1992 e janeiro de 1993, 66 pacientes do posto de saúde de Corte de Pedra, Bahia, área endêmica para leishmaniose tegumentar americana, foram incluídos em um estudo de campo aberto [4].
Os pacientes foram tratados com um dos seguintes esquemas terapêuticos: o grupo 1 recebeu pentamidina na dose de 4 mg/Kg/dia, por via IM, em dias alternados, no total de 8 aplicações; o grupo 2 recebeu aminosidina na dose de 20 mg/Kg/dia, também por via IM, durante 20 dias; e o grupo 3 recebeu meglumina na dose de 10 mg/Kg/dia, por via IM, por 20 dias [4].
Não houve diferença estatisticamente significativa na dinâmica de cicatrização (tempo decorrido entre o início da terapêutica até a completa cicatrização das lesões) nos três grupos terapêuticos, através da análise de variância. Quando foram cruzados dados como dinâmica de cicatrização e localização das lesões, houve diferença estatística significativa, mostrando que as lesões de membros superiores e com duração menor que 60 dias cicatrizam mais rapidamente, independente do grupo terapêutico [4].
Não se detectou efeitos colaterais importantes que justificassem a suspensão dos esquemas. As alterações bioquímicas evidenciadas pós tratamento situaram-se dentro da faixa de variação da normalidade esperada para o método utilizado [4].
Após um ano de seguimento, houve cinco casos de falha terapêutica (persistência de úlceras abertas após quatro meses de tratamento) assim distribuídos: dois pacientes nos grupos 1 e 3 e um paciente no grupo 2 [4].
Após três anos de seguimento, 15 pacientes foram reavaliados clinicamente, cinco do grupo 2, todos com lesões cicatrizadas, cinco do grupo 1, todos com lesões cicatrizadas e cinco do grupo 3, sendo um com falha terapêutica [4].
A escolha do isotianato de pentamidina, baseou-se na sua eficácia terapêutica comprovada, apesar de poucos relatos na literatura. O percentual de cura observado neste estudo foi superior a 90% após o primeiro ano de seguimento e nos cinco pacientes reavaliados, após três anos, foi de 100% [4].
Quanto ao sulfato de aminosidina, um aminoglicosídeo, análogo à paromomicina com atividade leishmanicida comprovada, foi utilizado pela primeira vez no Brasil, no presente estudo, para tratamento de lesões cutâneas de leishmaniose tegumentar americana, encorajados pelos resultados de outros autores que o fizeram para forma visceral, com dose mais alta que o habitual e por via intramuscular. Acredita-se ser esta a explicação para a alta eficácia terapêutica alcançada no estudo, superior a 90%, após um ano de seguimento, e 100% dos cinco pacientes reavaliados após três anos [4].
Quanto ao antimoniato de meglumina, é vasta a literatura sobre o seu uso. Neste estudo os resultados foram bons; em um ano de seguimento, alcançou-se uma eficácia terapêutica superior a 90%, que, contudo, após três anos, caiu para 80%. A ineficiência observada em alguns doentes tem sido atribuída à resistência do parasita ou a fatores inerentes ao hospedeiro [4].
 

V- NOVAS ABORDAGENS DO TRATAMENTO DE LEISHMANIOSE

 Por muitos anos, desde a década de 50, o tratamento da leishmaniose ficou estagnado, entretanto avanços significativos nessa terapia ocorreram nos últimos 10 anos. Alguns avanços são devidos ao maior conhecimento das propriedades farmacocinéticas das drogas e à introdução de novas drogas. Estes progressos, tanto no tratamento da doença quanto na quimioterapia experimental, estão relatados neste artigo [5].

5.1 Formas de liberação de medicamentos: Lipossomas

 Sem dúvida, uma das áreas de maior interesse no tratamento da leishmaniose tem sido o uso de sistemas de liberação de medicamentos. Estudos independentes demonstraram que são necessárias doses 700 vezes menores para reduzir 50 % da carga parasitária, quando compara-se a droga lipossomal à droga livre. Este aumento da eficácia da droga é devido ao tropismo natural dos lipossomas que liberam seu conteúdo nos tecidos e sítios intracelulares nos quais o parasito está localizado [5].
Estudos experimentais com anfotericina associada à lípides têm promessa de bons resultados; um exemplo é o estudo realizado com lipossomas de anfotericina B contra leishmaniose visceral da região do Mediterrâneo, que revelou a eficácia do tratamento de 31 pacientes imunocompetentes com doses de 20 e 30 mg/Kg dadas durante 10 ou 21 dias, sem significativos efeitos adversos. Foi constatada pequena porcentagem de falha no tratamento, quando administradas doses de 15 mg/Kg por 10 dias. 
Embora haja reportagem de sucesso no tratamento de leishmaniose cutânea usando anfotericina B lipossomal, esse resultado é duvidoso, já que a droga não alcança altas concentrações na periferia. Contudo, outros estudos demonstraram eficácia dessa formulação contra a patologia em ratos [5].
A preparação de anfotericina B associada a lípides tem sido eficaz na cura da leishmaniose visceral no Brasil, em tratamentos de 7 dias com doses de 20 mg/Kg/dia. Os efeitos colaterais da terapia podem ser controlados com uso de antinflamatórios não esteroides [5].

5.2 Aminoquinolonas

 São conhecidas por terem atividade definida contra leishmaniose em estudos experimentais. Somente 4 entre 8 pacientes, em um determinado estudo, foram curados após 4 semanas de terapia contra Leishmania, mesmo administrando-se altas doses da droga [5].

5.3 Terapias combinadas

 Embora pouco se saiba a respeito das alterações bioquímicas para se ter uma base racional na escolha do uso de associações de drogas, a eficácia para algumas associações é comprovada no tratamento de leishmaniose visceral. Nos casos de leishmanioses em que é necessário longo tratamento com antimônio, a administração da associação de aminosidina e estibogliconato de sódio é justificado, além disso, esta associação também tem menor custo econômico. A leishmaniose cutânea difusa tem demonstrado resultados satisfatórios em tratamento com estibogliconato e aminosidina continuados por 2 meses após cura parasitológica. Embora existam alguns estudos mostrando eficácia da associação de alopurinol e antimônio contra leishmaniose visceral, existem outros que questionam esta terapia [5].

5.4 Inibidores da biossíntese de esteróis

 A biossíntese de esteróis é alvo da ação da anfotericina B e parece também que as etapas intermediárias são sensíveis aos agentes antifúngicos. Assim, sua atividade se deve ao bloqueio da síntese de produtos essenciais para o parasito, bem como acúmulo de compostos intermediários tóxicos. Investigações demonstraram bons efeitos com cetoconazol, porém a inibição pode ser compensada pela captação do colesterol do hospedeiro. Os agentes antifúngicos podem ter papel no tratamento de leishmaniose cutânea. Um outro estudo mostra que clotrimazol é mais eficaz que miconazol. Embora existam reportagens de potenciação entre sistemas de inibição da biossíntese de esteróis, não há comprovação clínica desse fato [5].
5.5 Análogos das purinas
 Sabe-se que a enzima responsável pela regeneração de purinas em protozoários possui grande afinidade pelo alopurinol, que é então incorporado na síntese do material genético, levando a disfunção de proteínas. Essa droga tem sido muito estudada, mas os resultados não são satisfatórios, provavelmente devido à sua rápida excreção [5].

 5.6 Imunoterapia

 Há evidências de que o interferon-? pode ativar macrófagos para matar a leishmania intracelular. Ele tem sido utilizado em conjunto com antimônio contra a doença visceral. Pacientes que não respondem ao tratamento com antimônio ou que não foram tratados anteriormente evoluem bem com esse tratamento combinado. Em um tratamento alternativo, obteve-se sucesso usando um fator de estimulação para colonização de macrófagos humanos recombinantes em associação com antimônio, com completa resolução da carga parasitária em 3 meses [5].

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