Efetuada a ocupação de Humaitá, Caxias concentrou as forças aliadas, em 30 de setembro, na região de Palmas, fronteiriça às novas fortificações inimigas. Situadas ao longo do arroio Piquissiri, essas fortificações barravam o caminho para Assunção, apoiadas nos dois fortes de Ita-Ibaté (Lomas Valentinas) e Angostura, este à margem esquerda do rio Paraguai. O comandante brasileiro idealizou, então, a mais brilhante e ousada operação do conflito: a manobra do Piquissiri.
Em 23 dias fez construir uma estrada de 11km através do Chaco pantanoso que se estendia pela margem direita do rio Paraguai, enquanto forças brasileiras e argentinas encarregavam-se de diversões frente à linha do Piquissiri. Executou-se então a manobra: três corpos do Exército brasileiro, com 23.000 homens, foram transportados pela esquadra imperial de Humaitá para a margem direita do rio, percorreram a estrada do Chaco, reembarcaram em frente ao porto de Villeta, e desceram em terra no porto de Santo Antônio e Ipané, novamente na margem esquerda, vinte quilômetros à retaguarda das linhas paraguaias do Piquissiri. López foi inteiramente surpreendido por esse movimento, tamanha era sua confiança na impossibilidade de grandes contingentes atravessarem o Chaco.
Na noite de 5 de dezembro, as tropas brasileiras encontravam-se em terra e iniciaram no dia seguinte o movimento para o sul, conhecido como a "dezembrada". No mesmo dia, o general Bernardino Caballero tentou barrar-lhes a passagem na ponte sobre o arroio Itororó. Vencida a batalha, o Exército brasileiro prosseguiu na marcha e aniquilou na localidade de Avaí, em 11 de dezembro, as duas divisões de Caballero. Em 21 de dezembro, tendo recebido o necessário abastecimento por Villeta, os brasileiros atacaram o Piquissiri pela retaguarda e, após seis dias de combates contínuos, conquistaram a posição de Lomas Valentinas, com o que obrigou a guarnição de Angostura a render-se em 30 de dezembro. López, acompanhado apenas de alguns contingentes, fugiu para o norte, na direção da cordilheira. Em 1º de janeiro de 1869 os aliados ocuparam Assunção.
López, prosseguindo na resistência, refez um pequeno exército de 12.000 homens e 36 canhões na região montanhosa de Ascurra-Caacupê-Peribebuí, aldeia que transformou em sua capital. Caxias, por motivo de saúde, regressou ao Brasil. Em abril de 1869, assumiu o comando geral das operações, o marechal-de-exército Gastão d'Órléans, conde d'Eu, genro do imperador, que empreendeu a chamada campanha das cordilheiras. O Exército brasileiro flanqueou as posições inimigas de Ascurra e venceu as batalhas de Peribebuí (12 de agosto) e Campo Grande ou Nhu-Guaçu (16 de agosto). López abandonou Ascurra e, seguido por menos de trezentos homens, embrenhou-se nas matas, marchando sempre para o norte, até ser alcançado pelas tropas brasileiras em Cerro-Corá, à margem do arroio Aquidabanigui, onde foi morto após recusar-se à rendição, em 1º de março de 1870. Em 20 de junho de 1870, Brasil e Paraguai assinaram um acordo preliminar de paz.
As baixas da nação paraguaia foram estimadas em cerca de 300.000, incluídos os civis mortos pela fome e em conseqüência da cólera. O Brasil, que chegou a mobilizar 180.000 homens durante a luta, teve cerca de trinta mil baixas. O tratado definitivo de paz entre Brasil e Paraguai, assinado somente em 9 de janeiro de 1872, consagrava a liberdade de navegação no rio Paraguai e as fronteiras reivindicadas pelo Brasil antes da guerra. Em 1943, o Brasil perdoou a dívida de guerra paraguaia, estipulada por esse tratado.