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| 产 品 简 介 | |
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牛磺酸泡腾片 一、
选题目的与依据 牛磺酸是1927年首先在牛胆汁中发现并因而得名，其化学结构在1850年被证实。随着研究的深入和科技水平提高，牛磺酸在机体内的作用正日益受到重视。牛磺酸不仅存在于牛胆汁中，亦广泛存在于所有动物组织细胞中，海洋动物含量最高。人体内约含12~18克牛磺酸，其中3/4以上存在于骨骼肌中，均以两性离子形式存在。 牛磺酸学名2-氨基乙磺酸，是一种β-氨基亚磺酸类似物，虽然结构简单，但牛磺酸在体内有广泛的生物活性： 牛磺酸可作为一种中枢抑制性神经递质调节中枢神经系统的兴奋性；维持正常的视觉功能和视网膜结构；在心血管系统有抗心律失常、心肌保护和降血压作用；血液、免疫和生殖系统的正常功能也离不开牛磺酸；牛磺酸对许多毒物造成的组织细胞损伤及由此引发的疾病均有明显保护作用；牛磺酸还是人体必需的氨基酸，对胎儿、婴儿的发育有重要作用；牛磺酸与游离胆汁酸结合促进脂肪及脂溶性物质消化吸收的功能则早已为人们所熟悉。目前临床已用于解热、镇痛、抗惊、抗癫痫、治疗心功能不全、冠心病、心律失常，尤其是缺血性心律失常。 牛磺酸作用特异性低，范围广，它的存在可以使许多生理过程更稳定更协调，有的学者将牛磺酸的作用和水分子相提并论，认为它可以提供更适合于生命活动的环境。牛磺酸是人体内自然存在的一种氨基酸，是机体内的正常物质，毒副作用很小，小鼠腹腔注射的LD50为6.63±0.41g/kg，禁食24小时后一次灌胃4
g/kg，3日内无任何不良反应。此外，牛磺酸为小分子物质，无抗原性，任何给药途径皆可。牛磺酸存在广泛，价廉易得，临床应用日益受到重视，因此有极大的开发价值。 基于牛磺酸的广泛应用，我们在现有剂型的基础上开发了牛磺酸泡腾片，以解决老年人、儿童和不能吞服固体制剂的患者的使用问题，而且本品起效迅速，生物利用度高，携带、使用方便，口感舒适，实为不苦口的良药。现已完成临床前研究工作，等待申报。 二、
内外有关该品的研究现状与生产及临床使用情况 经研究发现，牛磺酸的生物学效应是通过细胞保护作用发挥的，它是机体的内原性抗损伤物质，具有防御外来损害因素，维持和调节机体内环境平衡的作用。其细胞保护作用表现为：维持细胞内外渗透压平衡；直接膜稳定作用；调节细胞钙稳态；清除氧自由基抗脂质过氧化损伤。作为一种解热镇痛药,现在对其在临床上的应用已被大大拓展，分述如下： 1、解热与抗炎作用 牛磺酸的降低体温作用已在大鼠、兔、猴的脑室或其外周给药时被证实，Balazs等认为其作用机制可能是通过中枢5-HT系统或儿茶酚胺系统所介导。感染葡萄球菌小鼠用牛磺酸灌胃或注射后，小鼠死亡率大大降低，从而证实了牛磺酸有抗葡萄球菌感染的作用。因此临床上用以治疗支气管炎、扁桃体炎、脑炎，也有用于眼炎、关节炎和上呼吸道感染，且与抗生素治疗效果几无差异。 2、心血管疾病 牛磺酸对正常人体心脏显示轻微负性肌力作用，心脏缺乏牛磺酸可致心肌代谢的改变，Q-T间期延长，甚至心力衰竭。 2．1心力衰竭 牛磺酸占心脏全部游离氨基酸的50%以上，慢性充血性心力衰竭（CHF）时其含量代偿性成倍增加。日本Azuma等学者进行了一系列临床试验证明，牛磺酸治疗CHF效果很好。24例病人，按临床表现及ECG评分（分数越高心衰越严重），口服牛磺酸（2g，Bid，4～8wk）治疗后平均得分显著降低，心功能状态明显改善。在另一组双盲试验中牛磺酸（口服2g，Tid，4wk）可显著改善瓣膜性和缺血性心衰病人的心功能。牛磺酸可全面改善病人的血流动力学并且左心室的作功情况亦有明显改善。 2．2心律失常 在狗的试验中已充分证实了牛磺酸的抗心律失常作用。大鼠心脏牛磺酸含量较高，不易诱发心律失常。对在体兔心脏灌注外源性肾上腺素（70mg/kg）所引起的心律失常，牛磺酸静脉注射（70mg/kg）能有效地拮抗之，而且其作用优于β受体阻滞剂氨酰心安。它对地高辛中毒所引起的急、慢性心律失常也有对抗作用。在人工培养的心肌纤维中改变细胞外液钙离子浓度可引发心肌纤维博动节律紊乱，加用牛磺酸后该变化受到抑制，说明牛磺酸对钙离子浓度变化引起的心律失常也有保护作用，并认为这种作用与心肌细胞内牛磺酸浓度成正相关。一般认为牛磺酸通过调节钙离子转运而发挥抗心律失常作用。低钙促进钙离子内流，高钙减少钙离子内流，并增加钙离子与某些细胞成分的亲和力以降低游离钙离子的浓度。 2．3心肌保护 心肌细胞缺血再灌注时损伤的产生主要和细胞内钙超负荷、高能磷酸储存耗竭、脂质过氧化和氧自由基生成增加等多种因素有关。而缺血再灌注时细胞外钙离子大量内流引起细胞内钙离子聚集，导致钙离子内环境失稳是细胞损伤的最后通路。牛磺酸可在上述不同环节上起到心肌保护作用。Ohta认为牛磺酸对脂质过氧化有明显的抑制作用。在离体大鼠心脏缺血-再灌注模型上再灌注同时给予牛磺酸发现能明显抑制再灌注损伤时脂质过氧化物丙二醛（MDA）的产生。关于牛磺酸对钙离子的调节作用多倾向于牛磺酸有双向调节作用。Sebring和Huxtable发现在心肌膜上牛磺酸的效应是钙离子依赖性的，在钙离子浓度为4.5mmol/L时牛磺酸对钙离子在心肌膜上的结合无明显影响。钙离子浓度小于2.5mmol/L时牛磺酸促进其结合，而当钙离子浓度高于7.0mmol/L时牛磺酸显著地抑制了钙离子的结合。目前认为牛磺酸对钙离子转运的调节作用包括以下几个方面：（1）当大量钙离子在细胞内急剧增加时，牛磺酸能明显增加肌浆网、线粒体及其它细胞器的钙离子贮存量。（2）牛磺酸能刺激细胞膜上钙离子激活的ATP酶泵的运转速率，间接增强膜对钙离子的摄取。（3）牛磺酸对细胞膜上钙离子的高亲和性位点有调节作用，它能增强其对钙离子的亲和性，但却降低其结合量，这种作用可被其它阳离子所拮抗。（4）牛磺酸可通过以下两种途径调节钙离子通道：（a）通过变构效应改变细胞膜上酸性磷脂的钙离子结合位点数量，进而调节钙通道对钙离子的转运过程。（b）直接作用于钙离子通道附近或钙离子通道上疏水位点，进而改变钙离子通道的开与关的动力学过程。黄金宝等认为牛磺酸有稳定细胞膜作用，能保护膜磷酸免受降解，调节膜对离子的通透性；同时减少氧自由基的生成并使谷胱甘肽增多，增加对自由基的清除，减轻对心肌的损伤。 2．4高血压 牛磺酸可通过中枢及外周发挥降压作用，并且只对高血压有降低作用，对正常血压几无影响。AEuma等发现脑室或室前区注射肾素和血管紧张素Ⅱ引起的高血压可被相同途径注射的牛磺酸拮抗；Abe，Fujita等发现对DOCA盐型高血压牛磺酸有明显降压作用，这种作用可能通过激活内啡肽系统和抑制交感神经系统而实现的。原发性高血压病人尿中牛磺酸和牛磺酸/肌酐比率显著下降，说明高血压病人需要更多的牛磺酸来抑制升高的血压，如果这时机体内缺乏牛磺酸会加重高血压，反之，补充牛磺酸可抑制血压的升高。口服牛磺酸(6g/d,6wk)可使原发性高血压病人的舒张压和收缩压均明显降低。牛磺酸对临界高血压病人也有降压作用。Inoue等对19例成年男性临界高血压病人，经牛磺酸(6g/d,7d)治疗后的收缩压平均降低1.32±0.39kPa，舒张压降低0.546±0.227kPa，而对照组（口服安慰剂）仅分别降低0.36±0.31kPa和0.16±0.4kPa(p<0.05),并且牛磺酸的降压作用与其降低血中肾上腺素有显著关系(p<0.001)。 2．5动脉粥样硬化 许多试验研究表明，牛磺酸有降低血清胆固醇，升高血清高密度脂蛋白-胆固醇，防止动脉粥样硬化的作用。颜崇超等发现大鼠饲料中含1-3%牛磺酸可显著降低其血液和肝脏中胆固醇水平；饮水中如加入3%的牛磺酸对维持维生素D3和尼古丁造成的动脉壁损伤有明显保护作用，使动物存活率升高，主动脉和心肌组织钙含量降低；血小板聚集性与牛磺酸含量呈显著负相关，给人摄入大量牛磺酸后血小板聚集性显著降低。Petly等在健康人和高血压病人中观察到，血清高密度脂蛋白-胆固醇水平与每日尿中牛磺酸含量成正相关。如果每天服用6g牛磺酸6周后血清总胆固醇、游离脂肪酸、致动脉粥样硬化指数均明显降低，而高密度脂蛋白-胆固醇含量却升高。一般认为牛磺酸通过以下三种途径发挥抗动脉粥样硬化作用：a，减少胆固醇的吸收，阻止肝脏胆固醇的合成，促进血液胆固醇向其他组织转移；b，降低血压，减轻血流对血管壁的冲击，减少血管内皮细胞的损伤；c，调节钙离子的转运，减少钙离子在血管壁上的沉着。 临床上，高血压、心律失常、心力衰竭、动脉粥样硬化、冠心病等病症往往同时存在，互为因果，互相转化。而牛磺酸对心血管系统具有明显的生理调节功能，对防止心血管系统疾病具有十分重要的意义，而且牛磺酸无毒副作用，长期服用有益无害，是心血管病人不可或缺的良药。 3、精神神经系统疾病 牛磺酸在中枢神经系统作为一种抑制性神经递质或神经调质发挥作用，对某些由于神经活动异常兴奋引起的疾病有防止作用。 3．1、癫痫 Kendler通过动物实验证实牛磺酸能拮抗多种物质诱发的癫痫，并能特意对抗L一犬尿氨酸（一种内源性致癫痫物质）的致癫痫效应。临床抗癫痫应用结论不一原因主要是研究方法有问题
，多数研究对象是经常规抗癫痫治疗无效的病人。此外对癫痫发作频率和程度的诊断标准也不统一，但牛磺酸具有抗癫痫作用是公认的。 3．2其他精神神经疾患 Haines和Izumi等发现牛磺酸对摇头震颤和电休克造成的健忘有治疗作用，酒精成瘾者戒酒后往往有精神错乱、幻觉错觉和全身及局部痉挛的发生，口服牛磺酸（3g/d，7d）可使戒酒反应消失或明显减轻。 4、肝胆系统疾病 牛磺酸对中毒性和病毒性肝炎均有良好的防治作用。口服牛磺酸可预防CCl4中毒性肝损伤时肝细胞内钙超载和MDA的升高，降低SGPT活性。陈跃进等在牛磺酸治疗急性病毒性肝炎的双盲试验中证明，口服牛磺酸（4g，Tid）使胆红素、总胆汁酸以及甘氨酸/牛磺酸比例，均有显著下降，并认为牛磺酸治疗急慢性肝炎的临床效果与云芝肝泰等其他保肝药并无明显差别，但无副作用。冉霓、吉桂雄等认为肝中牛磺酸可与胆汁酸结合形成牛磺胆酸，其对于消化道中脂类的吸收是必需的。纤维囊性病人对脂肪吸收有障碍，口服牛磺酸后症状明显改善。Kendler等发现多种胆结石成分在牛磺胆酸中溶解度很大，因此补充牛磺酸对胆结石的防治也有意义。 5、血液免疫系统疾病 Thompson等发现缺乏牛磺酸的猫，其血中WBC总数减少多形核细胞与单核细胞的比例异常，过氧化物产量及吞噬杀灭表皮葡萄球菌的能力下降，血中γ球蛋白含量降低，形态学检查尚发现脾结节及结节内细胞形态均有异常改变。牛磺酸防治缺铁性贫血有明显效果，它不仅可以促进肠道对铁的吸收，而且可以增加红细胞膜的稳定性。以上结果说明牛磺酸对维持血液免疫系统的功能有非常重要的作用。 6、糖尿病 牛磺酸可与胰岛素受体结合，促进肌肉对葡萄糖、氨基酸的摄取和利用，加速糖酵解，增加糖原异生。Howard认为牛磺酸可保护肾小球系膜细胞避免高糖效应，防止肾小球细胞遭受糖介质的直接损害；抑制糖介导的胶原增加。他指出外源性牛磺酸摄入可用于辅助性治疗和调节严重糖尿病性肾病；并提示牛磺酸对减轻糖尿病性肾小球硬化可能是一个有效的制剂。 7、其他应用 视网膜是牛磺酸含量最高的组织，缺乏牛磺酸可致视网膜电流图的改变甚至视网膜的永久变性。Retinitis
Pigmentosa（RP）病人有血浆和血小板牛磺酸含量变化，但测定结果不一致可能与RP的不同病因有关。牛磺酸（1～2g/d，1a）治疗10例RP病人，主观感觉有好转。强直性肌萎缩（Myotonic
distrophy）病人经牛磺酸（100～150mg/kg.d，6mo）治疗后临床表现、肌电图和肌肉对动脉内注入KCl的反应均有明显改善。牛磺酸可保护肺部组织免受或减轻外界有害因素的损害：白霉素造成的豚鼠细胞肺脏纤维化和急性NO2暴露导致的肺泡形态学损伤均可用牛磺酸进行预防。正常的生殖功能也需要牛磺酸来维持：猫饲料中牛磺酸含量低于0.01%时其生殖功能不良，死胎、流产和先天缺陷率增高，幼仔存活率下降，含0.05%以上时才能维持正常生殖功能。另有报道牛磺酸对冻伤、KCN中毒及偏头痛等也有防治作用。牛磺酸治疗功能性子宫出血也有一定疗效。牛磺酸的营养作用也日益引起人们的重视，日本70-80年代出售的一些营养补品中已含有大量牛磺酸，并以牛磺酸作为食品添加剂掺入到饮料、复合味精、豆制品和乳制品内。尤其重要的是牛磺酸对婴儿、幼儿大脑发育、神经传导、视觉功能及钙质的吸收等都有良好的保健作用。 我国已开发的牛磺酸制剂有片剂、胶囊、散剂、滴剂、针剂等，国外还有糖浆。我公司针对一些需要长期用药的患者和老人、儿童、不能吞服固体制剂的患者开发了牛磺酸泡腾片。本品作为泡腾片,具有泡腾片存期长,色香味俱佳,可作为一种固体饮料的特点，而牛磺酸本身无毒无副作用,长期服用有益无害。对于长期紧张工作，从事高强脑力劳动的的白领一族,工作间隙一杯温热而又口感舒适的泡腾片即可以舒缓疲惫，又能祛病强身，正是时尚人士的最佳选择；而对于体力劳动者，喝一杯爽口的泡腾片，即补充了水分又防病治病，可谓惠而不费；而本片投入水中后，产生气体冒出气泡，赋予本品新奇感，易于吸引儿童，引发好奇心，即能主动服药又可以了解新知识，不仅有利于孩子身体发育，还可以培养孩子学习的兴趣；对于出差旅游的人，牛磺酸泡腾片不仅携带服用十分方便，还可以当作饮料饮用，一片数用，何乐而不用呢。综上可见，无论是病人还是正常人，居家或在外，牛磺酸泡腾片都是不可或缺的良药。本品属于剂型改进，不存在专利侵权和行政保护问题。 参考文献 1、张士善
药学通报 1984 19（3）
42 2、岳旺
新药与临床 1987
6（1） 38 3、刘庆德
中国医院药学杂志 1992
12（7） 320 4、王慧铭
浙江医科大学学报 1993
22（1） 44 5、温宝书 中国药学杂志 1995 30（8） 451 6、郑凌 中国生化药物杂志 1996 17（2） 88
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