IECA
-
la
insuficiencia cardíaca (tanto para su fase clínica como para la pre-clínica)
-
el
remodelamiento ventricular durante el infarto agudo de miocardio
q
Enzima
de conversión de la angiotensina:
§
Sinónimo:
kininasa II
§
Familia
estructural: metalopeptidasa
§
Ubicación
más frecuente: membranas de las células endoteliales, epitelio, células
neuroepiteliales y en cerebro.
§
Efectos:
separa el dipéptido terminal de la Angiotensina I y bradikinina y de otros
varios pequeños péptidos. Es pieza
clave en la regulación del balance entre el Sistema Renina Angiotensina (SRA) y
el sistema kinina-kalikreina.
q
Acciones
del SRA en relación al control de la tensión arterial:
§
Reduce
la liberación de sodio en la mácula densa
 |
§
La
Renina transforma a un decapéptido inactivo (angiotensinógeno) en
angiotensina I y luego ésta pasa a ser angiotensina II por la ya comentada acción
de la ECA.
 |
Angiotensina
II:
-
vasoconstrictor
potente por acción directa sobre la musculatura vascular lisa
-
interactúa
como el sistema nervioso simpático tanto a nivel central como periférico
aumentando el tono vascular
-
causa
expansión del volumen plasmático
Ø
por
retención de sodio, por intermedio de la aldosterona
Ø
por
retención de agua, por intermedio de la hormona antidiurética
-
a
nivel celular promueve:
Ø
migración
Ø
proliferación
Ø
hipertrofia
 |
La
conversión de Angiotensina I en II no es la única vía para la producción de
esta última, ya que también existen otros caminos que involucran a: catepsina
G, elastasa, activador tisular del plasminógeno, la enzima generadora de AT-II
sensible a la quimostatina.
Esto
implica que la inhibición de la ECA solo reduce parcialmente
la generación de AT-II
Repasemos
el concepto:
 |
Bradikinina
(a
través de sus receptores B2 principalmente):
-
contracción
músculo liso en útero y duodeno
-
aumento
de permeabilidad vascular
-
vasodilatación
por estimulación de metabolitos del ac. araquidónico: óxido nítrico y factor
hiperpolarizante derivado del endotelio.
-
promueve
natriuresis por efecto tubular directo
La
ECA regula el balance entre:
1)
propiedades natriurética y vasodilatadora
de
la bradikinina
2)
vasoconstricción y retención de sal
de
la Angiotensina II
 |
Los
IECA, además, alteran la formación y degradación de otras sustancias
vasoactivas tal como la sustancia P.
Efectos
biológicos mediados por la activación del sistema renina angiotensina:
|
Propiedad |
Consecuencia |
|
Contracción
musculatura vascular lisa |
Vasoconstricción |
|
Hipertrofia
células miocárdicas |
Remodelamiento
cardíaco |
|
Hiperplasia
células musculares lisas de los vasos |
Aterosclerosis |
|
Hiperplasia
de fibroblastos en el miocardio |
Fibrosis
miocárdica |
|
Aumento
de la descarga adrenérgica cardíaca |
Aumento
del consumo de O2 y ruptura del balance con su oferta (disfunción
coronaria) |
|
Disminución
de los niveles de bradikinina en el corazón |
Efectos
mitogénicos; vasoconstricción |
|
Aumento
de los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) |
Efecto
trombogénico |
Farmacología
de los IECA
Las
variaciones de la estructura química que presentan los diversos IECA que
disponemos en el mercado, les dan perfiles diferentes en cuanto a:
-
potencia
-
biodisponibilidad
-
vida
media plasmática
-
vía
de eliminación
-
distribución
y afinidad por diversos tejidos
Clasificación
de acuerdo a su estructura química.
Uno
de los elementos clásicos en establecer diferencia es la presencia o no de grupos
sulfhidrilos
El
prototipo es el Captopril. Otros:
fentiapril, pivalopril, zofenopril, y alacepril
Los
grupos sulfhidrilos parecerían darle a esta sustancias, al menos en estudios in
vitro,características únicas como ser:
-
neutralizador
de radicales libres de oxígeno
-
efectos
sobre las prostaglandinas
Fosinopril:
hasta la fecha, es el único IECA que posee un
Vida
media y eliminación:
El
Captopril tiene una vida media corta y como sucede con
trandolapril
y spirapril), su eliminación es básicamente
Por
ello se deben ajustar las dosis en casos de pacientes con deterioro funcional de
ese órgano.
La
mayoría son pro-drogas, hasta que son metabolizadas en
Como
prodroga, tienen biodisponibilidad mayor (por vía
Afinidad
tisular:
Los
IECA tienen diferente afinidad en cada tejido. Así por ejemplo, se demostró en
experiencias in vitro con muestras de miocardio, que el orden de afinidad es:
quinaprilat=benazaprilat>perindoprilat>lisinoprilat>fosinoprilat
-
Inhiben
la respuesta presora de la Angiotensina I intravenosa pero no la de la
Angiotensina II
-
En
tratamientos cortos, disminuyen los niveles de angiotensina II y aldosterona
mientras que la actividad de la renina plasmática y la Angiotensina I aumentan
debido en parte a la ausencia de una inhibición por retroalimentación.
El
incremento resultante de la Angiotensina I hace que esta se degrade a
Angiotensina 1-7 (de propiedades vasodilatadoras) o a la formación de
Angiotensina II por vías no mediadas por le ECA
-
En
tratamientos largos, la Angiotensina II y la aldosterona vuelven a niveles plasmáticos
semejantes a las instancias pre-tratamiento.
-
Debido
a que la bradikinina es difícil de medir en plasma por su muy breve vida media,
se hace complicado saber con exactitud el papel que tienen en pacientes tratados
crónicamente con IECA.
-
En
trabajos experimentales, la administración simultánea de un antagonista de la
bradikinina atenuó la acción antihipertensiva de diversos IECA
-
Los
IECA disminuyen las resistencias periféricas con leve influencia sobre la
frecuencia cardíaca
-
A
nivel renal, los IECA aumentan el flujo plasmático en esos órganos y estimulan
la excreción de sal. Generalmente no afecta la filtración glomerular por lo
que la fracción de filtración aumenta.
Podríamos
dividirlos en:
a)
específicos de la clase
b)
relacionados con la estructura química (específicamente dependientes de
la presencia de grupos sulfhidrilos)
-
Hipotensión
arterial:
más frecuente y significativa en los pacientes renino-dependientes (lapsos
prolongados con dieta hiposódica extrema y/o dosis altas de diuréticos)
-
Hiperkalemia:
causada por el freno en la producción de aldosterona. Este problema
generalmente no es significativo en pacientes con función renal conservada,
pero sí en sujetos con insuficiencia renal o bajo tratamiento con ahorradores
de potasio o con suplementos de dicho catión.
-
Deterioro
de la función renal:
cuando la presión de perfusión en la arteriola aferente cae, la filtración
glomerular es mantenida por vasoconstricción eferente por “mérito propio”
de la angiotensina II. El descenso de esta última por IECA y quizás también
por aumento de la producción de bradikinina causa vasodilatación arteriolar
eferente selectiva; como consecuencia: cae la filtración glomerular.
-
Tos
seca:
presente en casi el 15 a 20% de los pacientes, especialmente en mujeres. Se cree
que la causa son los niveles altos de bradikinina o sustancia P y la estimulación
de fibras vagales C. Unicamente cesa con la interrupción del fármaco.
-
Angioedema:
efecto colateral grave y por suerte infrecuente (incidencia de 1-2/1000). Se
caracteriza por edemas de labios, lengua, mucosa bucal y nasal. Puede aparecer
después de varios meses de tratamiento
-
Anomalías
fetales: cuando se los administra durante el 2do o 3er. trimestre del embarazo
existe la posibilidad de provocar trastornos fetales. Se describen:
oligohidramnios, hipoplasia pulmonar, bajo peso, anuria, muerte peri-natal.
 |
-
Son
efectos colaterales relacionados con los grupos sulfhidrilos: neutropenia, síndrome
nefrótico y erupciones dérmicas (0.5 a 1% de los pacientes)
| 4.2
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ANGIOTENSINA II |
Recordemos
que:
o
la
cascada renina-angiotensina-aldosterona se activa cuando la renina, producida
por las células yuxtaglomerulares renales, cataliza la conversión de
angiotensinógeno en Angiotensina I (AT-1) en el hígado.
o
la
AT-1 es transformada localmente en AT-II activa por intermedio del accionar de
la Enzima de Conversión específica (ECA)
o
la
AT-II es una hormona peptídica responsable (entre sus múltiples funciones) de:
-
producción
y liberación de aldosterona
-
vasoconstricción
de las arteriolas aferente y eferente
-
reabsorción
de sodio en el túbulo contorneado proximal
-
aumento
del inotropismo y del cronotropismo
-
estimulación
de la sensación de sed y deseo de ingerir sodio
-
inhibición
del tono vagal
-
estimulación
de receptores adrenérgicos beta
La
angiotensina II ejerce sus efectos uniéndose a receptores específicos ubicados
en la membrana plasmática de diversos tejidos.
 |
Receptores
tipo 1 o AT1: su función es mediada por una proteína G y puede ser
inhibida por nucleótidos. |
Predomina
en el endotelio vascular y son los que principalmente se relacionan fisiológica
y farmacológicamente con las acciones de la AT-II. Su estimulación produce:
-
vasoconstricción
-
reabsorción
tubular renal de sodio
-
liberación
de aldosterona
-
remodelamiento
de la musculatura vascular lisa
-
estimulación
simpática central y periférica
|
Receptores
tipo 2 o AT2: se hallan fundamentalmente en la médula adrenal, útero y
tejido fetal, pudiendo quizá tener un rol importante en el crecimiento y
diferenciación fetal |
Junto
a la probada eficacia de los inhibidores de la ECA, comenzaron a reportarse sus
efectos colaterales indeseables. De ellos, sin duda alguna el más frecuente es
la tos.
Este
inconveniente se presenta en alrededor del 20% de los pacientes tratados y es
UNA CARACTERISTICA DE LA FAMILIA DE
LOS INHIBIDORES DE LA ECA
 |
Decíamos
antes que los inhibidores de la ECA inhibían parcialmente
la formación de AT-II, debido a que existen otras vías de formación de esta
sustancia que no involucran la presencia de la ECA.
Hasta
la fecha, dos tipos de fármacos tienen un efecto potencial de bloquear completamente
el sistema renina-angiotensina:
Ø
los
inhibidores de la renina : el desarrollo de estas sustancias ha progresado muy
poco por su insuficiente biodisponibilidad. El primero en identificarse fue la Saralasina;
sintetizada en 1971, se desarrolló para su administración por vía intravenosa
Ø
los
antagonistas de los receptores de la AT-II, veamos los más representativos:
LOSARTAN
Fue
el primer antagonista no peptídico de la AT-II, de función específica sobre
los receptores tipo 1.
|
Concentración
plasmática pico: alrededor de 1 hora después de su administración oral |
|
Vida
media:1.5-2.5 hr |
|
Absorción
gastrointestinal rápida, independiente del contenido gástrico |
|
Primer
paso hepático |
|
Metabolito
activo que llega al pico medio en 2-4 hrs. con una vida media de 6 a 9 hrs |
|
Tiene
efectos uricosúricos leves |
|
Posología
de una dosis diaria, comenzándose con 50 mg, hasta un máximo de 100 mg/día.
De existir deterioro de la función hepática o hipovolemia relativa se
sugiere comenzar con 25 mg para evitar hipotensión arterial |
|
El
máximo efecto antihipertensivo suele aparecer en 3
semanas y esto es casi general para todos los antagonistas de los
receptores de la AT-II |
VALSARTAN
Fue
el segundo antagonista en aparecer.
|
También
tiene una rápida absorción gastrointestinal independientemente del
contenido gástrico |
|
Efecto
pico en 2 a 4 hrs |
|
Biodisponibilidad:
25% |
|
Vida
media de 6 a 9 hrs, con duración de efectos clínicos de alrededor de 24
hrs. |
|
Solo
un 10% se transforma en el hígado, sin que se hayan identificado
metabolitos activos |
|
Eliminación
biliar en 86% y renal en 13%, sin modificar. |
|
Dosis
entre 80 y 320 mg en una sola dosis diaria |
|
Se
sugiere comenzar con 80 mg y ajustar dosis según respuesta. |
|
No
es necesario ajustar dosis en casos de disfunción hepática y/o renal
leve a moderada |
IRBESARTAN
Sustancia
no peptídica de efectos prolongados antagónicos de los receptores A-II tipo 1
|
Vida
media plasmática: 11-15 hrs. |
|
Sin
metabolitos activos |
|
Circula
unido a proteínas en 90% |
|
Se
absorbe rápidamente con una biodisponibilidad de 60-80% (la más alta de
esta clase de sustancias) |
|
Tampoco
importa el contenido gástrico en su absorción. |
|
Pico
plasmático en alrededor de 2 hrs |
|
Tiene
metabolismo hepático, aunque no se han identificado metabolitos activos. |
|
El
20% se excreta por vía renal, mientras que 30% lo hace por vía biliar |
|
Como
los demás, sus efectos clínicos se hacen evidentes después de 2
semanas, con un pico hacia las 6 semanas. |
|
Su
efecto hipotensor es dosis-dependiente con esquemas entre 70 y 300 mg/día |
|
Se
sugiere comenzar con una dosis diaria de 150 mg |
CANDESARTAN
CILEXETIL
Al
igual que el anterior, es una sustancia no peptídica de efectos prolongados.
En realidad es una pro-droga que durante su absorción gastrointestinal es
hidrolizada a su forma activa.
|
Vida
media: 9 hrs. |
|
Circula
unido a proteínas en un 98% |
|
El
60% se elimina por vía renal y el 40% por vía biliar |
|
Su
efecto hipotensor es dosis-dependiente en esquemas de 16 a 32 mg/día |
|
Pico
plasmático: 2-4 hrs |
|
Con
dosis de 32 mg/día se observaron disminución de la concentración plasmática
de aldosterona |
EPROSARTAN
Aparición
en el mercado de USA en octubre de 1999
|
Pico
plasmático en 1 a 2 hrs. en ayunas |
|
Menos
biodisponibilidad que los demás antagonistas de la AT-II, quizá por su
absorción parcial |
|
No
tiene metabolitos activos |
|
Tiene
una eliminación biliar en el 90% |
|
Se
sugiere comenzar con 600 mg/día en una sola toma, con incrementos según
respuesta hasta 800 mg/día |
TELMISARTAN
Aprobado
por la FDA en 1998
|
Concentración
pico en menos de 1 hora |
|
Biodisponibilidad
dosis dependiente. Con 40 mg es del 40%, mientras que 160 mg alcanzan 58% |
|
El
contenido gástrico puede alterar levemente su biodisponibilidad. |
|
Vida
media de 24 Hrs. |
|
El
97% se elimina por vía biliar sin modificar |
|
Cuando
se administra junto a digoxina, pueden aumentar sus concentraciones en 49
y 20% respectivamente |
|
Esquema
posológico: 20 a 160 mg/día |
|
Su
máximo efecto antihipertensivo recién se evidencia en alrededor de 4
semanas |
TASOSARTAN
Aun
no disponible comercialmente debido a una aparente alta incidencia de toxicidad
hepática.
Tabla
comparativa de
los
Antagonistas de la Angiotensina II
Fármaco
|
Metabolito
Activo |
Biodispo-
nibilidad (%) |
Dosis
diaria (mg) |
Vida
Media
(horas) |
|
Losartan |
Si |
33 |
25-100 |
2 |
|
Valsartan |
No |
25 |
80-320 |
6 |
|
Irbesartan |
No |
60-80 |
150-300 |
11-15 |
|
Candesartan Cilexitil |
No |
42 |
8-32 |
3-4 3-11 |
|
Eprosartan |
No |
13 |
600-800 |
5-9 |
|
Telmisartan |
No |
42-58 |
20-80 |
24 |
Fármaco
|
Efecto de
la comida |
Eliminación renal |
Eliminación hepática |
|
Losartan |
Mínimo |
10% |
90% |
|
Valsartan |
Significativo |
30% |
70% |
|
Irbesartan |
No |
1% |
99% |
|
Candesartan Cilexitil |
No |
60% |
40% |
|
Eprosartan |
Moderado |
30% |
70% |
|
Telmisartan |
Leve |
1% |
99% |