Las enfermedades del ciclo de la urea (ECU) son un problema frecuente en el contexto general de los llamados errores innatos del metabolismo (EIM) y suponen un importante grupo de atención crónica en las unidades de metabolismo pediátrico, sólo la incidencia de una de ellas, el déficit de ornitintranscarbamilasa (OTC) es similar al de la fenilcetonuria (uno de cada 15.000 recién nacidos). Constituyen, además, un magnífico ejemplo de enfermedades crónicas con posibilidad de descompensación aguda en forma de "crisis de hiperamoniemia" que pueden comprometer la vida del paciente. Por todo ello, resulta muy necesario que, al menos, el pediatra hospitalario esté al corriente de los aspectos terapéuticos, en los que la dieta y el empleo farmacológico de los llamados quelantes de amonio van a desempeñar un papel preventivo y curativo de primer orden.

Para comprender adecuadamente los principios clínicos del diagnóstico, seguimiento y tratamiento que van a describirse es necesario efectuar un recuerdo sintético del ciclo y, sobre todo, de sus funciones.

El catabolismo de las proteínas/aminoácidos y, en menor medida, las bacterias intestinales generan amonio; esta sustancia en valores adecuados (inferiores a 80 ug/dl) participa en la síntesis de aminoácidos y otros productos nitrogenados, pero en concentraciones elevadas se convierte en un potente tóxico. Por este motivo, existe un mecanismo de transporte (el sistema glutamato-glutamina) que efectúa más bien una labor de "almohadillado" y, sobre todo, un ciclo específico (el ciclo de la urea) para eliminar el excedente de amonio. Este ciclo tiene lugar en el hígado y fue inicialmente descrito en el año 1932 por Kreebs y Henseleit. Las enzimas que actúan en dicho ciclo fueron descritas entre 1940 y 1950 por Grisolía et al¹ (fig. 1).

Figura 1.

Componentes del ciclo

Estas enzimas se pueden clasificar en: a) mitocondriales (parte alta del ciclo): n-acetilglutamatosintetasa (activadora inicial), carbamilfosfato-sintetasa, ornitín-transcarbamilasa; b) citoplasmáticas: argininsuccínico sintetasa, argininsuccínico-liasa y arginasa, c) sustratos: acetilglutamato, carbamilfosfato, argininsuccínico, arginina, citrulina y bicarbonato, y d) otras: transportador de ornitina y citrulina, anhidrasa carbónica y aspartato.

Un aspecto de interés del ciclo es su compartimentalización. Así, la síntesis de citrulina es mitocondrial y la de urea y arginina citoplasmáticas. En el déficit de OTC, el exceso de carbamilfosfato se metaboliza hacia orotato, lo que explica su elevada eliminación urinaria en esta enfermedad.

Funciones del ciclo de la urea

Aunque la función clásica del ciclo de la urea consiste en la eliminación del excedente de amonio procedente del metabolismo de los productos nitrogenados, es necesario considerar otros papeles importantes como la síntesis de citrulina y arginina (aminoácidos que se convierten en esenciales, en caso de alteración del ciclo de la urea, para el funcionamiento parcial del ciclo y la síntesis proteica, respectivamente). La síntesis de arginina mediante el ciclo de la urea tiene lugar: a) en el hígado, donde parece que es utilizada en la síntesis hepática de proteínas, y b) en la combinación funcional intestino-riñón (en el intestino se llegaría a la síntesis de citrulina y en el riñón se completaría hasta arginina). Esta arginina de elaboración intestinorrenal sería la utilizada en la síntesis proteica general. Este hecho explicaría que los enfermos del ciclo de la urea mantengan necesidades complementarias de arginina en situación de postrasplante hepático.

La utilización de bicarbonato en la síntesis de la molécula de urea explica el papel regulador sobre el equilibrio ácido-base enfatizado por algunos autores.

Descripción de las diferentes entidades clínicas

Trastornos primarios del ciclo de la urea

Se han descrito seis entidades clínicas diferenciadas consecuencia de alteraciones génicas de los seis distintos pasos enzimáticos descritos. De una manera funcional, podemos distinguir las enfermedades de la parte intramitocondrial (fase "alta" del ciclo) necesaria para la síntesis de citrulina y que serán, por consiguiente, formas "hipocitrulinémicas", y las de la parte citoplasmática (fase "baja" del ciclo), que cursarán con diferentes grados de hipercitrulinemia. Las formas clásicas de las primeras son el déficit de CPS I y el de OTC, que diferenciamos bioquímicamente por la excreción urinaria de orotato (disminuida en la CPS I y aumentada en la OTC). Las entidades clínicas de las segundas son la citrulinemia (donde se observan los máximos valores de citrulina), la argininsuccinuria (con excreción elevada de ácido argininsuccínico) y la argininemia (única con valores elevados de arginina plasmática).

Todas estas entidades (salvo la argininemia) centran su sintomatología clínica en la tendencia a la hiperamoniemia y su cuadro neurológico consiguiente. El 40% son de comienzo neonatal y el resto puede iniciarse incluso en la época adulta.

Existen formas que podríamos considerar a caballo entre las primarias y las secundarias del ciclo de la urea, como algunas alteraciones del metabolismo de la ornitina (síndrome HHH), que comportan un aumento plasmático de la ornitina y del amonio (hiperamoniemia/hiperornitinemia); la tercera "h" la completa una elevada cantidad de homocitrulina urinaria² .

Alteraciones secundarias del ciclo de la urea

Bastantes defectos metabólicos pueden interferir en el adecuado funcionamiento del ciclo de la urea. En general, originan un grado leve o moderado de hiperamoniemia aunque en ocasiones pueden dar lugar a formas graves. Este es el caso de algunas acidemias orgánicas, principalmente las acidemias metilmalónica y propiónica.

Podría efectuarse una clasificación de las alteraciones secundarias del ciclo según los siguientes apartados:

­ Fenómenos de inhibición enzimática competitiva en el activador inicial (la acetilglutamatosintetasa) que parece ser uno de los mecanismos de las acidemias orgánicas.

­ Alteraciones del órgano principal en que asienta el ciclo de la urea: hepatopatías graves.

­ Defectos de síntesis de alguno de los sustratos del ciclo (p. ej., baja disponibilidad de acetil-CoA en los trastornos de beta-oxidación, que dificultaría la síntesis de acetilglutamato).

­ Causas no muy bien determinadas, como la hiperamoniemia neonatal transitoria (con probable inmadurez enzimática de una o varios catalizadores del ciclo).

­ Efectos yatrogénicos de ciertos fármacos como el ácido valproico (que parece interferir la función de CPS I).

­ Alteraciones del paso de membrana de aminoácidos dibásicos como en la intolerancia congénita a las proteínas con lisinuria (IPL).

Sintomatología clínica

La forma de presentación más clásica, que comprende aproximadamente el 60% de los casos, es de comienzo agudo en el período neonatal^3,4 . Puede no existir intervalo libre de síntomas, pero lo habitual es que la sintomatología se inicie entre las 24 y las 72 h de vida. En el recién nacido⁵ comienza con: succión débil, hipotonia, vómitos, sonmolencia e hiperventilación, progresando rápidamente a un cuadro de coma y convulsiones. Existe alteración del electroencefalograma (EEG) (habitualmente, lentificación difusa).

Las formas de presentación del lactante/preescolar y escolar suelen estar determinadas por la tendencia a presentar episodios de hiperamoniemia con su cortejo sintomático de vómitos, obnubilación, ataxia e hiperventilación. Puede constatarse una relación con la introducción de mayor cantidad de proteína en la dieta. Existen también, durante el período pediátrico, formas más paucisintomáticas que comportan uno o dos síntomas, como elevación idiopática de las transaminasas, vómitos, anorexia, ataxia, trastornos de la conducta o rechazo de alimentos hiperproteicos. Cuando el comienzo sintomatológico tiene lugar en la época adulta⁶ el cuadro suele ser neurológico⁷ (migraña, disartria, ataxia) o psiquiátrico (alucinaciones).

La hiperargininemia es una entidad infrecuente que no cursa con una sintomatología como la descrita puesto que la hiperamoniemia es leve o moderada. Se manifiesta clínicamente como una diplejía espástica a partir del segundo año de vida, retraso psicomotor y convulsiones.

Fisiopatología

La encefalopatía hiperamoniémica domina el cuadro fisiopatológico. Existe una importante tendencia al edema cerebral y a las convulsiones, que parecen depender de los valores de glutamato-glutamina cerebral y del propio amonio. Los mecanismos moleculares propuestos son: a) efectos de excitación/inhibición de los potenciales postsinápticos; b) efecto sobre la expresión del transportador astrocitario de glutamato; c) acción del amonio sobre receptores periféricos de benzodiazepinas; d) alteración energética cerebral por inhibición de la alfa-cetoglutárico-deshidrogenasa; e) acción indirecta de la glutamina en la génesis del edema cerebral, y f) acción del amonio sobre los neurotransmisores, principalmente serotonina.

Otras alteraciones fisiopatológicas se centran en la función hepática. Se ha descrito fibrosis periportal en déficit de OTC y argininsuccinuria. Existen diferentes grados de alteración de la función hepática con elevación de transaminasas y disminución del índice de protrombina. Durante los episodios de hiperamoniemia puede existir una progresiva e inquietante elevación de las transaminasas que persiste incluso tras la mejoría de las cifras de amonio y del estado clínico del enfermo, así como un consumo de carnitina.

Diagnóstico

Nos enfrentamos probablemente a un grupo de enfermedades con una frecuencia infraestimada (alrededor de 1 * 25.000 recién nacidos) debido a que bastantes casos (sobre todo de formas paucisintomáticas) no son diagnósticados. Además, todavía algunas formas clásicas de comienzo neonatal son confundidos con procesos patológicos más usuales, como sepsis o hemorragia interventricular. Todo ello comporta que el capítulo del diagnóstico resulte de una especial relevancia.

El tipo de herencia puede ser orientador, en el sentido de que la entidad más frecuente (el déficit de ornitintranscarbamilasa) es de trasmisión ligada al sexo (cromosoma X), aunque bastantes casos son deleciones o mutaciones de novo.

En general, el diagnóstico y diagnóstico diferencial de estas entidades requiere: a) una fase de sospecha clínica teniendo en cuenta las formas de comienzo y sintomatología descritas; b) unos estudios bioquímicos iniciales que comportan la determinación de amonio y aminoácidos plasmáticos (además de determinaciones hematológicas y bioquímicas generales incluida gasometría) y orótico y argininsuccínico urinarios, y c) estudios enzimáticos y genéticos específicos.

Las formas monosintomáticas correspondientes a formas hemizigotas de OTC⁸ (la entidad más frecuente) puede ser difícil⁹ y comporta estudios que evidencien la alteración molecular, como el test de alopurinol¹⁰ (que aumentaría la excreción de orótico urinario) o el test de flujo de nitrógeno (usando un isótopo estable de N₂) que comprueba tras la sobrecarga con ClN¹⁵ H₄ su distribución entre la glutamina y la urea.

Diagnóstico diferencial

Como el síntoma bioquímico guía del diagnóstico de las ECU es la hiperamoniemia, la mayoría de los algoritmos diagnósticos clásicos parten de este síntoma. En todo caso es necesario tener en cuenta que debemos enfrentarnos a dos tipos de diagnóstico diferencial, el de las hiperamoniemias primarias y secundarias, y el diagnóstico diferencial entre las diferentes hiperamoniemias primarias (los trastornos del ciclo de la urea propiamente dichos) (fig. 2).

Figura 2. Algoritmo de la hiperamoniemia neonatal.

Es necesario considerar que para el diagnóstico y el diagnóstico diferencial de las formas de presentación neonatal es necesario que el neonatólogo esté sensibilizado con este posible diagnóstico¹¹ y también que todos los hospitales (al menos donde nazca un número razonable de niños) ofrezca la posibilidad de una determinación analítica de amonio en cualquier momento del día. Ya se ha comentado la inespecificidad inicial sintomatológica que enmascara estas entidades con otras más habituales, como la sepsis o hemorragia intracraneal, y que ciertos signos como el intervalo libre o lo inesperado pueden poner sobre la pista diagnóstica. Observando el algoritmo, apreciaremos que existen dos situaciones claves, la presencia o no de acidosis (que marca el diagnóstico diferencial entre las formas primarias y las secundarias) y los valores de citrulina (que apuntan el diagnóstico diferencial entre las formas primarias). Posteriormente, las determinaciones urinarias de orotato y argininsuccinato completarán el diagnóstico diferencial de las formas primarias hipocitrulinémicas (mitocondriales) e hipercitrulinémicas (citosólicas), respectivamente.

Puesto que la medición de la citrulina implica la determinación de un aminograma general, como ayuda diagnóstica se deben observar los valores de otros dos aminoácidos: la glutamina, (generalmente elevada en las hiperamoniemias) y la arginina, disminuida en casi todos los trastornos primarios salvo hiperargininemia. También en el período neonatal, pero sobre todo más allá del mismo, se debe observar el estado de otros aminoácidos, como la ornitina, cuya elevación precisará del estudio de la eliminación de homocitrulina urinaria (para descartar el síndrome HHH) y de la lisina cuyo descenso plasmático y elevación urinaria pondrá sobre la pista del diagnóstico de intolerancia congénita a las proteínas con lisinuria (IPL).

Respecto a la bioquímica general, una disminución de la cifra de urea puede ser una pista diagnóstica de importancia. La elevación de las transaminasas, el descenso del índice de protrombina y la alcalosis respiratoria o mixta (el ciclo de la urea detoxifica también bicarbonato) suelen ser también hallazgos habituales en los trastornos primarios del ciclo.

Para el diagnóstico y el diagnóstico diferencial de formas especiales (formas paucisintomáticas de portadoras, comienzo en la edad adulta), además del cortejo sintomáti co descrito previamente para estas formas suele ser necesario recurrir (como también se ha mencionado), a test funcionales de alopurinol¹² o sobrecarga con cloruro amónico marcado con un isótopo estable (test del flujo de nitrógeno).

Respecto a los estudios enzimáticos y genéticos es necesario considerar: a) la posibilidad de estudio de la actividad de CPS I y OTC en el epitelio intestinal (yeyuno), con lo que, en la mayoría de los casos, se evitará la realización de una biopsia hepática, y b) la necesidad de establecer centros de referencia que centralicen estas determinaciones.

Existe la posibilidad teórica de efectuar un cribado neonatal para las ECU; sin embargo, pocos centros lo realizan. Ello es probablemente debido a que, en muchas formas de comienzo neonatal (que suponen casi la mitad de todos los casos), no existe intervalo libre suficiente, y los síntomas pueden adelantarse a la posibilidad de diagnóstico bioquímico. Algún programa canadiense utiliza la eliminación de orotato urinario como marcador bioquímico después de la segunda semana de vida (con lo que fracasa en la detección de las formas neonatales), y otro norteamericano se centra en la detección de la forma tardía de déficit en argininsuccinato-liasa (argininsuccinuria).

Para ciertas poblaciones en riesgo (madres con un hijo afectado de una OTC), se deben realizar estudios bioquímicos, funcionales y, con un criterio más impreciso, genéticos.

La probable heterocigosidad materna se incrementa mucho cuando se tiene más de un hijo afectado, ya que las mutaciones de novo son frecuentes (sobre todo en varones). Las madres portadoras suelen tener valores plasmáticos basales levemente elevados de glutamina y de orótico urinario. Para el estudio funcional de las mismas, se han abandonado los test de tolerancia proteica en beneficio de los de alopurinol y flujo de nitrógeno, que son mucho más seguros y específicos. Los estudios enzimáticos y genéticos son de validez e interpretación muy difícil, y estos últimos se reservan para la probable existencia de ciertas mutaciones específicas.

Diagnóstico molecular

En España, el Instituto de Biomedicina de Valencia actúa como centro de referencia para el diagnóstico molecular de las enfermedades del ciclo de la urea. Como fruto de su experiencia, y en una reciente tesis doctoral¹³ , se intenta establecer una interesante apreciación diagnóstica que englobaría la sospecha clínica compatible, los datos bioquímicos (hiperamoniemia, hiperglutaminemia, hiperoroticoaciduria), los estudios enzimáticos y los datos genéticos. Mediante la valoración conjunta de estos parámetros, se proponen los siguientes diagnósticos: 1) para el grupo de varones (n = 14) se encuentra una casi completa concordancia entre los diagnósticos mutacional y enzimático. Solamente en un caso de no hallazgo mutacional existía una sospecha clínica-bioquímica sugerente (síntomas compatibles e importante elevación del orotato), y 2) para el grupo de mujeres (n = 32) se proponen cuatro grupos: a) de certeza, cuando al hallazgo mutacional se combina una actividad enzimática superior al 20%; b) muy probable, cuando al trastorno genético (mutación, deleción) se añaden evidencias clínicas y un estudio enzimático no realizado o si lo fue superior al 30%; c) compatible, cuando existen evidencias clinicobioquímicas pero sin hallazgos genéticos o enzimáticos, y d) improbable, cuando existe clínica sugerente sin datos bioquímicos, enzimáticos o genéticos que lo corroboren.

Seguimiento de las enfermedades del ciclo de la urea

La pauta de seguimiento en general sugerida para las ECU en fase crónica es el de un mínimo de cuatro controles anuales^14,15 . En ellos se efectúan los controles somatométricos, nutricionales y bioquímicos, que se describirán a continuación. Sin embargo, es importante recordar que en los casos graves se suelen precisar controles más estrechos, bien por su tendencia a las descompensaciones, que origina consultas extras a demanda, o por la necesidad de tratamiento farmacológico, que puede precisar pautas de seguimiento más frecuentes.

Valoración somatométrica trimestral

Como controles mínimos se han sugerido el peso y la talla, dependiendo de la edad el perímetro cefálico. Otras mediciones, como los pliegues subescapular y tricipital, pueden ser de ayuda para el control evolutivo de la enfermedad, del tratamiento y de la valoración del estado nutricional.

Valoración bioquímica trimestral

Asimismo, se recomiendan parámetros mínimos como amonio, transaminasas, aminoácidos, equilibrio ácido-base, bioquímica y hematología general con pruebas de coagulación.

Semestralmente: carnitina, prealbúmina, proteína transportadora del retinol orótico y aminoácidos urinarios. Anualmente: elementos traza, ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga.

El amonio es el parámetro analítico esencial en el seguimiento de estos pacientes. Durante los episodios de hiperamoniemia debe valorarse diariamente hasta su normalización. En las formas de comienzo neonatal y durante el primer año de vida debe valorarse quincenalmente durante el primer semestre y mensualmente durante el segundo. Idealmente, no debe exceder de 120 µg/dl durante el período neonatal y de 80 durante el resto.

Los aminoácidos plasmáticos son una importante ayuda en el seguimiento. Las cifras de glutamina pueden ser indicativas del estado de saturación de los sistemas de almohadillado/transporte de amonio, y las de citrulina y arginina, por ser aminoácidos sintetizados en el ciclo y generalmente suplementados en estas entidades. Los aminoácidos de cadena ramificada como medición del grado de limitación proteica. Se recomienda el rango deseable de valores de aminoácidos expuesto en la tabla 1.

Se ha propuesto un tipo de correción general combinando la posible hiper o normoglutaminemia (HGL/NGL) con el estado de los aminoácidos esenciales (AEE), aunque presenta un valor relativo como medida de caso individual (tabla 2).

Valoración nutricional trimestral

Además de las medidas somatométricas y bioquímicas comentadas, para controlar el estado nutricional, será conveniente efectuar una valoración dietética para comprobar la ingesta proteica, calórica y de micronutrientes. Es conveniente que el equipo de nutrición-dietética efectue una encuesta semestral y ayude a los padres en la elaboración de las dietas respecto a composición y posibilidad de diversificación.

Otros parámetros de seguimiento

Los estudios de radioimagen tipo densitometría ósea y resonancia magnética cerebral pueden pautarse en función de la edad y de la existencia individual de posibles complicaciones/secuelas. El estudio del desarrollo psicomotor en su aspecto clínico se efectuará de forma trimestral. La valoración del coeficiente intelectual y de desarrollo puede ser anual.

Pronóstico

El pronóstico¹⁶ general referido en series importantes de pacientes es preocupante. Aunque la mortalidad general de las ECU ha disminuido con las actuales posibilidades terapéuticas, no lo ha hecho así la morbilidad, sobre todo neurológica, en aquellos pacientes con descompensaciones hiperamoniémicas de cierta frecuencia. Es conocido que los varones OTC de comienzo neonatal tienen un pronóstico grave¹⁷ , y se precisa, en la mayoría de los casos, realizar un trasplante hepático (se ha descrito recientemente una amplia serie de 74 casos de OTC con inicio neonatal en que el 50% había fallecido antes de los 4 años y el coeficiente intelectual medio de los supervivientes era del 50%). Asimismo, la citrulinemia neonatal presenta una elevada mortalidad y morbilidad (secuelas neurológicas de mayor o menor gravedad en los casos supervivientes)¹⁸ .

Las mujeres padecedoras de déficit de OTC pueden desarrollar formas graves de la enfermedad, aunque en general su curso clínico es más benigno. En estas formas heterocigotas de OTC, se ha descrito la posibilidad de presentar problemas neurológicos en época adulta.

La dieta limitada en proteínas comporta una tendencia reductora de alcanzar la talla genética máxima.

Hasta la actualidad no se han descrito relacionados genotipo-fenotipo en las ECU, aunque dada la profusión reciente de estudios genéticos es probable que se describan en un futuro próximo.

Tratamiento dietético

A la espera de la posibilidad de terapia génica (en fase de ensayo humano para el déficit de OTC), el tratamiento dietético es la medida más eficaz y relevante para estos pacientes. El tratamiento dietético de estos enfermos no es sólo un tratamiento paliativo sintomático (como en otros grupos de enfermedades metabólicas) sino que representa una verdadera terapia etiopatogénica. En efecto, a través de éste vamos a poder controlar la tendencia crónica o intermitente a la descompensación hiperamoniémica derivada del excedente de amonio que no se metaboliza y a recuperar los aminoácidos que dejan de sintetizarse y que, por tanto, estarán en situación deficitaria. Asimismo, podremos actuar sobre la amoniogénesis intestinal y la tendencia al desequilibrio ácido-base. A continuación, describiremos en diferentes apartados las posibilidades de tratamiento dietético de estos pacientes.

Limitación proteica: bases teóricas, dosificación y prevención de efectos secundarios

La limitación proteica es la medida más importante en el tratamiento general actual de estos pacientes.

Los elegantes estudios de Brusilow¹⁹ demostraron hace algunos años cómo, con ingesta de proteína baja (0,7 g/kg/día), la eliminación de nitrógeno ureico era tan sólo del 25%; sin embargo, con la ingesta de proteínas de la dieta habitual de un niño (2 g/kg/día) la eliminación del excedente nitrogénico mediante urea alcanzaba el 80%. Es decir que la "necesidad" del ciclo de la urea se incrementa exponencialmente al aumentar las proteínas de la dieta. En esta misma línea, y con estudios del mismo autor, se demostraba que el recién nacido y el lactante pequeño utilizan la mayoría de la ingesta proteica (si ésta se limita al contenido nitrogenado de la leche materna) para el importante anabolismo que tiene lugar en esta época de la vida, derivando muy poca cantidad hacia la síntesis de urea. De estos estudios básicos pueden extraerse importantes consecuencias terapéuticas: a) que la ingesta del denominado mínimo proteico será imprescindible para la menor derivación posible de amonio hacia una vía metabólica (el ciclo de la urea) alterada y que trabaja a muy bajo rendimiento, y b) que en los primeros meses de la vida, la tolerancia proteica es más elevada debido al potente anabolismo.

La dosificación de la limitación proteica debe ser idealmente individual, buscando lo que se denomina "techo de tolerancia proteica", que podría definirse como aquella cantidad de proteínas/día que permite mantener al paciente libre de síntomas y con valores de amonio y glutamina en límites adecuados (inferiores a 80 µg/dl y 1.000 µm/l, respectivamente). En la actual idad, existe un test de sobrecarga de cloruro amónico marcado con un isótopo estable (¹⁵ N) que mediante las determinación de las curvas de distribución de dicho isótopo entre el transportador (glutamina) y la propia urea orienta con bastante precisión del llamado "flujo de nitrógeno" y, por tanto, de la tolerancia proteica individual.

Los casos más graves pueden tener una tolerancia inferior al denominado mínimo proteico y, en este caso, será necesario recurrir a medidas farmacológicas adicionales que proporcionen vías alternativas de excreción de amonio diferentes a la de la urea. Es el caso del benzoato sódico que, uniéndose a la glicina, forma ácido hipúrico o el fenilbutirato, que se acopla al transportador (la glutamina) para formar fenilacetilglutamina. Con ello, logramos eliminar una y dos moléculas de amonio, respectivamente, permitiendo de esta manera la posibilidad de aumentar la ingesta proteica hasta alcanzar, al menos, las necesidades mínimas recomendadas. La dosis de estos "quelantes" de amonio es de 250 mg/kg/día. En el caso del fenilbutirato y en situaciones de descompensación aguda puede elevarse hasta 600 mg/kg/día. Ambos productos incrementan el aporte de sodio (160 y 147 mg/g para el benzoato y el fenilbutirato, respectivamente) que será necesario tomar en consideración. El uso de benzoato sódico obligará, asimismo, a efectuar controles de valores de glicina plasmática.

La limitación proteica, además de ser individualizada, debe adaptarse a la situación clínica del paciente. En caso de descompensaciones medias/graves es necesario suprimir temporalmente la ingesta proteica (régimen 0 proteínas) que debe procurar no mantenerse mas de 48 h. En descompensaciones leves, la ingesta proteica se reduce un 50% aproximadamente.

Las dosis medias de tolerancia proteica diaria en las ECU se expresan en la tabla 3.

Como cabe deducir, la traducción práctica de esta dieta limitada en proteínas conlleva que la ingesta de los grupos de alimentos de elevado contenido proteico (leche, huevos, pescado, carne y legumbres) sea muy limitada. Para lograr una ingesta calórica adecuada (que, como veremos, debe ser superior a la estándar), es necesario recurrir a alimentos de bajo contenido proteico (verduras, fruta, tapioca, aceites) o de medio contenido proteico (patata, pasta, cereales). Sin embargo, este tipo de dieta, que correspondería a un vegetarianismo estricto (con limitación incluso de legumbres), sin ingesta de proteínas de alto valor biológico, provocaría a medio largo plazo una carencia de las vitaminas (ácido fólico, vitamina B₁₂, niacina) y de minerales (hierro, calcio, selenio, cinc), preferentemente vehiculizados en grupos de alimentos de elevado contenido proteico. Asimismo, la ingesta de ciertos aminoácidos, como la lisina y metionina, podría estar comprometida. El crecimiento de estos pacientes y su mineralización ósea es, en conjunto, menor que los de la población normal; sin embargo, en nuestra casuística sólo los casos de restricción proteica más severa crecen por debajo del tercer percentil o presentan cierto grado de osteoporosis. Para evitar estos efectos secundarios es necesario propiciar la introducción en la dieta de cantidades limitadas de alimentos ricos en proteínas, estableciendo una rotación. La dieta base vegetariana de estos pacientes proporciona aproximadamente 0,3-0,5 g/kg/día de proteínas de bajo valor biológico; resta aún una cantidad similar de proteínas que podemos incorporar en la dieta en forma de proteínas de alto valor biológico (huevos, leche, yogur, carne, pescado). La ingesta de alimentos de elevado contenido proteico en estos pacientes debe ser limitada, rotatoria y repartida. Es decir, ajustada a la máxima tolerancia proteica del enfermo tras restar la ingerida en su dieta vegetariana, rotando los diferentes alimento s ricos en proteínas y distribuyéndolos a lo largo del día (aunque pueda parecer ridículo repartir un yogur o un huevo en tres tomas al día). Existen unas medidas generales para mantener una dieta limitada en proteínas evitando sus posibles efectos secundarios que se describen en la tabla 4.

Suplementación con arginina y citrulina. Otras suplementaciones

Aunque en el apartado precedente se afirma que la limitación proteica es la medida dietética más relevante en el tratamiento de las ECU, ésta no sería suficiente si no se acompaña de la suplementación de determinados aminoácidos. Así, conceptualmente hablando, el tratamiento dietético de las ECU es una combinación de limitación/suplementación.

La arginina es normalmente un aminoácido no esencial porque somos capaces de sintetizarlo en el ciclo de la urea. Por ello, todos las ECU (salvo la hiperargininemia) precisan la suplementación de este aminoácido. La cantidad requerida de éste depende de la situación clinicometabólica (descompensación frente a fase de estado) y de la situación compartamental del bloqueo enzimático (mitocondrial frente a citoplasmático). La citrulinemia²⁰ y la aciduria arginininsuccínica (enzimopatías citoplasmáticas) en situación de descompensación aguda pueden requerir hasta 700 mg/kg/día; sin embargo, para los déficit de CPS I y OTC en fase de estado bastarán con 100-150 mg/kg/día. El objetivo de la suplementación con arginina es mantener sus valores plasmáticos entre 50 y 200 µM/l. Los preparados comerciales habituales son en forma de clohidrato (tanto para administración oral como intravenosa) y es necesario vigilar (sobre todo, usando dosis elevadas) la tendencia a la acidosis hiperclorémica. Otro efecto secundario de la suplementación con arginina es el posible aumento de citrulina y ácido argininsuccínico, pero estas sustancias pueden eliminarse por la orina (haciendo el efecto de productos similares a la urea).

Para las ECU de tipo mitocondrial (déficit de CPS I y OTC) resulta más "fisiológica" la suplementación con citrulina²¹ (en vez de arginina), puesto que es el aminoácido cuya síntesis está directamente alterada. La dosificación recomendada es de 170 mg/kg/día. Existen preparados comerciales de L-citrulina para uso oral.

Para finalizar este apartado, se resumen otros productos coadyuvantes en el tratamiento dietético de las ECU: a) carnitina: parece demostrado en diferentes estudios que existe una depleción en las crisis de descompensación hiperamoniemica²² por lo que en esta situación es necesario aportar alrededor de 100 mg/kg/día. Más debatido es el empleo de carnitina en fase de estado. En nuestra opinión, las ECU representan una población de riesgo de hipocarnitinemia debido no sólo al "gasto" en las descompensaciones sino al tipo de dieta (donde se limitan la mayor parte de los alimentos que aportan la carnitina). Puesto que en diferentes estudios el aporte exógeno de carnitina en población normal representa hasta el 70% del total, parece razonable aportar cantidades moderadas de carnitina (10-25 mg/kg/día) en estos pacientes²³ . A estas dosis no existen efectos secundarios indeseables (olor corporal). En todo caso es necesario controlar trimestralmente los valores plasmáticos de esta sustancia en las ECU; b) citrato: algunos estudios consideran que este producto disminuye la tendencia a la hiperamoniemia posprandial²⁴ de estos pacientes, y cuando su excreción urinaria es inferior a 300 mmol/mol de creatinina, debe ser suplementado. Otros autores relevantes han restado importancia a esta suplementación; c) N-carbamilglutamato: se ha recomendado en el déficit de N-acetilglutamatosintetasa con una dosis de 100 a 300 mg/kg/día²⁵ , y d) se han recomendado suplementos de folato y piridoxina usando de tres a cinco veces las recomendaciones generales.

Tratamiento dietético en situaciones especiales

Descompensación aguda/crisis de hiperamoniemia

El tratamiento dietético en esta situación dependerá del grado de hiperamoniemia y del estado clínico (sobre todo de conciencia) del paciente. Para descompensaciones leves o moderadas (amonio inferior a 250 y sin obnubilación importante), las medidas dietéticas deben centrarse en la eliminación temporal de la ingesta proteica (régimen 0 de proteínas) y en aportar suficientes calorías en forma de soluciones glucosadas para frenar el catabolismo y propiciar anabolismo (tabla 5).

Asimismo, la suplementación de arginina debe aumentarse (25-50%) y pasar a la vía intravenosa. Si la suplementación habitual es la citrulina, ésta puede mantenerse por vía oral a dosis similares (al no disponer de forma intravenosa), si la situación clínica del paciente lo permite.

La eliminación de la ingesta proteica no debe prolongarse más de 48 h puesto que un régimen prolongado de proteínas 0, favorece la movilización de proteína endógena. La reincorporación de proteína exógena debe ser suave y escalonada, con posibilidad de uso de un preparado de aminoácidos esenciales (0,25 g/kg/día el primer día; 0,5 g/kg/día, el segundo día, hasta alcanzar su máxima tolerancia cuando los controles bioquímicos lo consientan).

Descompensaciones más graves

Las soluciones glucosadas intravenosas al 10% son habitualmente utilizadas para el aporte calórico a razón de 150-200 ml/kg/día; sin embargo, esta cantidad debe reducirse si existen datos clínicos de edema cerebral. Puede ser necesaria la utilización de otra fuente energética, como los lípidos combinados con la glucosa. También la utilización de carnitina a 100 mg/kg/día por vía intravenosa es necesaria en esta situación.

Intervención quirúrgica

Cuando un paciente con una ECU debe someterse a una intervención quirúrgica será conveniente recurrir a una serie de medidas dietéticas. Días previos a la intervención (2-7 días según cirugía menor o mayor), reducirá 25-50% la ingesta proteica, aumentando ligeramente la calórica con preparado especial sin proteínas. Durante la intervención se aportarán soluciones glucosadas (glucosa al 10%) suficientes para evitar el catabolismo. Es conveniente informar al anestesista del beneficio de la utilización de fármacos no hepatotóxicos y de acortar el período de anestesia lo máximo posible.

Medidas domiciliarias

La educación nutricional y la información a los padres de las medidas dietéticas generales y las que pueden iniciar en diferentes situaciones está demostrando ser de gran utilidad para evitar las descompensaciones y la tendencia al "hospitalismo" de estos pacientes y merece capítulo aparte. En primer lugar, es necesario recalcar que la mejor medida domiciliaria es ajustarse a la dieta general propuesta y suprimir la ingesta de productos de composición desconocida. Se evitará que el niño adquiera alimentos extradomiciliarios, especialmente snacks y "chucherías" o "golosinas". El control del estreñimiento (con probable aumento de producción y absorción de amonio intestinal) suele realizarlo la propia dieta, rica en fibra; sin embargo, en ciertos casos es necesario recurrir al empleo de lactulosa, reservando para los casos graves el empleo de metronidazol para la disminución de la flora bacteriana intestinal amoniogénica. En caso de comienzo de una enfermedad intercurrente (fiebre, vómitos, rechazo de la alimentación), se reducirá la ingesta proteica al 50% y se mantendrá la ingesta calórica utilizando un preparado especial energético sin proteínas. Se suministrarán soluciones azucaradas (soluciones glucosadas, zumos, agua azucarada), en pequeñas cantidades (15-30 ml) en dosis muy frecuentes (cada 15 min) y se continuará la suplementación con arginina/citrulina. Si no existe tolerancia oral o empeora el estado general del niño se recomienda acudir al hospital de referencia. Para los viajes y períodos vacacionales es importante contar con la disponibilidad de los productos especiales (tanto de suplementación como energéticos sin proteínas) para el tratamiento de posibles enfermedades intercurrentes. Deseable también contacto previo con un hospital de referencia cercano al lugar de vacaciones o viaje.

Ejemplo práctico de planificación de una dieta para una paciente afectada de OTC para entregar a los padres

Características

Edad: 10 años.

Peso: 25 kg.

Aporte proteico: 0,7 mg/kg/día = 17,5 g/día.

Aporte calórico: 65 kcal/kg/día = 1.600 kcal/día.

Sistema de raciones

Dieta por raciones

El nuevo concepto de ración se define como una parte o cantidad determinada de un alimento (p. ej., una ración es un vaso de leche [unos 200 ml] o también, una pieza mediana de fruta).

Más tarde, en los diversos grupos de alimentos definiremos las raciones para cada uno de los alimentos.

Dentro del mismo grupo de alimentos, las raciones son intercambiables o equivalentes entre sí; es decir, si decimos que es conveniente comer tres raciones de frutas-verduras-legumbres, el niño puede comer dos raciones de verduras y una de fruta, o bien una de legumbres y dos de fruta, etc.

Grupos de alimentos

­ Pan, cereales, arroz y pasta, también denominado harinas.

­ Frutas.

­ Verduras y legumbres.

­ Leche, yogur, quesos, carne, pollo, pescado y huevos; también se denomina alimentos proteicos, y son fuente de proteínas de alto valor biológico.

­ Grasas, aceites; también se denomina grasas.

­ Alimentos libres, corresponden a aquellos que contienen calorías sin aportar ninguna proteína, como el 80056, azúcares, aceites.

Raciones totales estimadas

Harinas = 3 raciones = 140 kcal.

Frutas = 2 raciones = 80 kcal.

Verduras = 3 raciones = 140 kcal.

Alimentos proteicos = 1 ración = 90 kcal.

Grasas = 5 raciones = 450 kcal.

Alimentos libres = 5 raciones = 700 kcal.

Todos los alimentos son necesarios para una correcta alimentación, ninguno es mejor o peor que otro.

Se recomienda, para asegurar un aporte adecuado de micronutrientes y antioxidantes, variar dentro de cada grupo de alimentos.

Distribución de las raciones (es meramente orientativo; tabla 6)

En caso de que el niño refiera sensación de hambre, se podrán aportar raciones de los alimentos libres y grasas de un modo razonable.

Comentario sobre los alimentos libres

Deberá existir un equilibrio entre los aportes de grasas y de hidratos de carbono o azúcares, con el fin de evitar una dieta aterogénica. Los aportes de azúcares no deberían ser superiores al 55% de total de las calorías.

Productos libres elaborados como el 80056 nos permite, además, aportar minerales como el calcio en que suelen ser deficientes en base a tener restringidas las proteínas de gran valor biológico.

1 ración = 200 ml de 80056.

Comentario sobre los alimentos pobres en proteínas

En la actualidad, la industria elabora diferentes productos especiales, como galletas, pastas, pan, etc., cuyo contenido proteico es menor al del alimento natural.

En caso de que nuestro niño reciba un producto de estas características, para recalcular las necesidades, nos basaremos en el grupo alimentario al que pertenece, realizaremos la equivalencia en razón al aporte proteico, y como nos dará un exceso de calorías, éstas se deducirán de los alimentos libres y/o de las grasas.

Importante

Este sistema de calcular los aportes de alimentos es menos exacto que la encuesta dietética de cantidades exactas, por lo que se deberá realizar ésta de un modo programado (tablas 7 y 8).

Tratamiento farmacológico

En este grupo de enfermedades contamos con la posibilidad de diversos fármacos quelantes de amonio que representan vías alternativas de excreción de nitrógeno²⁶ . Se utilizan distintas sustancias (benzoato, fenilacetato y fenilbutirato) que combinados con otras sustancias endógenas nitrogenadas (glicina para el benzoato y glutamina²⁷ para fenilacético/fenilpropiónico), forman compuestos conjugados de fácil eliminación renal (ácido hipúrico y fenilacetilglutamina, respectivamente).

Por cada mol de benzoato, se excreta uno de nitrógeno y su dosificación general es de 250 mg/kg/día repartido en 3-4 tomas, en situaciones agudas específicas su dosificación puede incrementarse hasta los 500 mg/kg/día.

El fenilacético tiene unas características organolépticas (olor desagradable) que le hacen poco apropiado para su utilización oral de forma crónica. Por ello se utiliza el fenilbutírico que es mejor tolerado. Por cada mol se excretan dos de nitrógeno y su dosificación es de 250 mg/kg/día (aunque se han manejado dosis de hasta 650 mg/kg/día).

Se han descrito algunos efectos secundarios en el uso de estos fármacos tanto clínicos como analíticos^28,29 . Tendencia a vómitos, mucositis, alteraciones del ciclo menstrual, acidosis/alcalosis, hipoalbuminemia, hipopotasemia, aumento de transaminasas, depleción de glicina (en el caso del benzoato).

Se han utilizado otros productos en el tratamiento de las ECU como el N-acetilglutamato en el déficit de N-acetilglutamato-sintetasa con un rango de dosis de 100-300 mg/kg/día. También se ha mencionado el uso de citrato, fólico y piridoxina en el capítulo de tratamiento dietético.

Otro asunto de interés es el problema del tratamiento general de los fármacos en estos pacientes. Se recomienda no utilizar fármacos potencialmente hepatotóxicos. En el caso de precisar medicación anticonvulsionante, el ácido valproico es un producto peligroso que puede inducir descompensaciones (sobre todo en déficit de OTC).

Otros tratamientos

Para el tratamiento clínico de un paciente con ECU en su forma neonatal grave o con una descompensación muy grave, las medidas dietéticas y farmacológicas pueden resultar insuficientes. Así, cuando el amonio supera los 800-1.000 µg/dl y existen alteraciones important es de la conciencia y el EEG, nos veremos abocados a instaurar medidas de soporte vital y depuración medicoquirúrgica del amonio mediante hemodiálisis o hemodiafiltración³⁰ (recurriendo a la diálisis peritoneal si las técnicas previas no resultan posibles).

Se ha descrito un proceder de actuación en el denominado rescate del coma hiperamoniémico:

­ Soporte vital con posibles medidas de ventilación mecánica.

­ Perfusión de soluciones glucosadas sin aporte de nitrógeno.

­ Disminuir amoniogénesis intestinal (metronida-zol/lactulosa).

­ Administrar benzoato/fenilbutirato (a las dosis máximas señaladas y por vía intravenosa si se dispone de dicha posibilidad).

­ Sobre todo, hemodiálisis, hemodiafiltración. Recurrir a la diálisis peritoneal si no se dispone de estas técnicas de cierta complejidad en el recién nacido.

En las ECU puede estar indicado el trasplante hepático³¹ . Las formas de comienzo neonatal (sobre todo citrulinemia y déficit de OTC) para las que se ha reportado un pronóstico muy grave³² . También cuando las descompensaciones hiperamoniémicas son frecuentes y amenazan el adecuado desarrollo psicomotor del paciente. Se ha reportado la necesidad de mantener la suplementación con arginina en estos pacientes postransplantados³³ .

Conclusiones

­ Las ECU son un importante grupo de atención en las unidades de metabolismo.

­ En la actualidad, el tratamiento dietético es la medida más relevante y logra controlar la expresión clínica en un número elevado de pacientes.

­ Son básicas la limitación proteica y la suplementación con arginina/citrulina.

­ Los casos graves precisan el uso adicional de fármacos quelantes de amonio.

­ Es necesario controlar los efectos secundarios de la dieta limitada en proteínas.

­ La educación nutricional y las medidas domiciliarias dietéticas precoces son útiles para la prevención de las descompensaciones y el hospitalismo de estos pacientes.