Después de entintar algunas series más para Marvel como Powerman & Iron Fist, New Defenders y Master of Kung-Fu, realizaría su primer encargo a lápiz entintandolo él mismo, en una historia de complemento dedicada a Namor para el título Marvel Fanfare en su número 16. Los siguientes años los pasaría también en Marvel dibujando un par de números de The Vision & The Scarlet Witch, la miniserie de cuatro números Rocket Raccoon, y varios números de The Incredible Hulk y Alpha Flight.

En 1987 Mignola tiene su primer contacto con DC cuando se encarga de dibujar la miniserie The Phantom Stranger con guión de Paul Kupperberg. Ese mismo año trabaja en la adaptación al cómic para la editorial First de las aventuras de Corum, personaje literario creado por el novelista Michael Moorcock. En estas paginas ya empieza a vislumbrarse su tendencia por la simplicidad y su dominio de la línea.

Después de permanecer aproximadamente un año en la serie de Corum, pasó a trabajar con uno de los emblemas de DC en la miniserie guionizada por John Byrne Superman: World of Kripton y en algunos números sueltos de las diversas colecciones protagonizadas por el personaje.

En 1988 se embarca en lo que sería su gran ocasión cuando dibuja la miniserie de cuatro números en formato prestige (tomos de 48 páginas con lomo), Cosmic Odyssey junto al guionista Jim Starlin. Cosmic Odyssey es una grandiosa epopeya donde aparecen la mayoría de las estrellas de la editorial y mediante la cual Mignola pudo rendir tributo a uno de sus grandes maestros: Jack Kirby.
A pesar de la excelente calidad vertida en esas páginas Mignola opina que "el 99 por cien de lo que hice allí no me gusta mucho, pero fue donde empecé a dibujar con mi estilo actual."

A consecuencía de este trabajo comenzaron a lloverle un montón de ofertas para trabajar en otros cómics de superhéroes, circunstancía que no le satisfacía demasiado. Según sus propias palabras "no quería ser conocido como dibujante de superhéroes. Quería hacerme una reputación como dibujante mediante trabajos con atmósfera, pero la verdad es que aún no había hecho nada de ese estilo."

No desaprovecho la ocasión cuando en 1989 le ofrecieron realizar el prestige Batman: Gotham by Gaslight, acompañado en el guión por Bryan Augustyn, el primer ejemplar que inaguraría la línea Elseworlds, colección donde los personajes protagonizan aventuras alejadas de sus entornos habituales. En Gotham by Gaslight Mignola recrea una ciudad gótica situada en la época victoriana y en la que Batman se enfrenta a Jack el Destripador.

Después vendrían los éxitos comerciales con la novela gráfica Dr. Strange & Dr. Doom: Triumph and Torment y Wolverine: Jungle Adventure, pero también las desilusiones y las decepciones.

Hacía 1990 Mignola empieza a interesarse por proyectos que le enriquecieran más como autor con una manifiesta intención de alejarse de los superhéroes. Así, se vuelca en la realización de dos proyectos de fantasía, duelos a capa y espada y aventuras junto a Howard Chaykin como guionista, y que no conseguirían el favor del público, resultando ambos proyectos sendos desastres comerciales.

El primero de estos proyectos adaptaba las aventuras de Fafhrd y Gray Mouser, personajes salidos de la pluma del escritor Fritz Leiber, y que sería publicada entre 1990 y 1991 dentro de la línea Epic de Marvel como una miniserie prestige de cuatro números. La línea Epic estaba diseñada, en teoría, para captar la atención de lectores más maduros que también se interesaran por tematicas y planteamientos diferentes a los que habitualmente se presentan en los cómics de superhéroes. Lo cual nos conduce a plantearnos la siguiente reflexión: ¿No habrá el suficiente número de lectores de estas caracteristicas como para que un material de este tipo no sea un fracaso comercial?

El segundo proyecto vería la luz en 1992 y lo protagonizaba un personaje de DC de los años setenta que Howard Chaykin recuperó para realizar un tomo de lujo en tapa dura titulado Ironwolf: Fires of Revolution. En este caso quizá ese formato de lujo, a la postre más caro de lo habitual en combinación con la temática y el personaje hicieron que el lector medio americano no hiciera demasiados esfuerzos por adquirirlo. De este trabajo Mignola recuerda como "dediqué un mes entero a diseñar vestuario, naves espaciales, planetas, insignias, arquitectura... Diseñe toneladas de cosas que luego nunca llegaron a aparecer en el libro. Chaykin dijo que parecía como si estuviera haciendo una película, así de grande fue la cantidad de trabajo de preproducción que llegué a realizar..."

Pero si algo tiene que agradecer a estos trabajos es que gente relacionada con el mundo del cine leyeran estos cómics y se interesaran por su trabajo. De este modo intervendría en el storyboard de cuatro secuencias (incluyendo la inicial en la que Drácula parte para la guerra) así como también en aspectos relacionados con la ambientación de la película. Posteriormente se encargaría de la adaptación al cómic del filme, que sería publicada por Topps Comics.

Pero en definitiva Mignola tuvo que volver a los trabajos más comerciales. De este modo, se encuentra una temporada involucrado en proyectos relacionados con los personajes de Marvel y DC. En 1992, estando preparando un par de argumentos para Marvel rompe su relación con la editorial por problemas con la portada del número 8 de X-Force. Al parecer, Mignola llevaba días esperando a que le indicaran una fecha para entregar la portada de ese número que también había dibujado y que tenía argumento de Rob Liefeld. Por aquel entonces Liefeld estaba a punto de abandonar Marvel para fundar Image junto a otros dibujantes como Jim Lee o Todd McFarlane, una editorial en la que los autores tendrían plenos poderes sobre sus creaciones y sobre los beneficios que estos proporcionaran. Marvel con la intención de retener a Liefeld le propuso dibujar la portada del número que Mignola ya tenía preparada y lista para ir a imprenta. Cuando Mignola se entero de lo ocurrido decidió que no quería seguir en una empresa en la que realmente no estaban interesados por su trabajo. Y encima Liefeld se marcho para fundar Image. En DC le pasa algo parecido con una historia que estaba preparando junto al guionista Steve Purcell y que finalmente no vería la luz porque no se tomaba en serio el personaje de Batman.

En 1993 dibujó y proporcionó el argumento del número 54 de Legends of the Dark Knight. En este cómic ya se pueden percibir claramente las bases de lo que poco más tarde realizaría con Hellboy. Tal es así que el argumento de la historia no se resiente ni un apice si nos atrevemos a sustituir a Batman por Hellboy. También trabajaría sobre un guión de Dave Gibbons en Aliens: Salvation para la editorial Dark Horse.

Ese mismo año Mignola se une al sello Legend de Dark Horse junto a otros autores de prestigio como Arthur Adams, Frank Miller o John Byrne con la intención de llevar a cabo un proyecto más personal y también, como en el caso de los autores de Image, conservar los derechos de autor. Aquí empieza la aventura de Hellboy, personaje del cual el propio Mignola confiesa "siempre había tenido el concepto en la cabeza, y después de hacer una historia de fantasmas protagonizada por Batman para el Legends of the Dark Knight #54, me di cuenta de que, aunque Batman funciona mucho mejor en este tipo de historias que cualquier otro superhéroe, sería mucho mejor crear a mí propio personaje, y diseñarlo especificamente para que encajara en ese tipo de historias. Y así lo hice."

Desde entonces, Mignola a compaginado su trabajo en Hellboy, con otros proyectos como la elaboración de portadas para otros personajes, desarrollando su faceta de guionista en historias como Jenny Finn (Oni) o The Doom that came to Gotham y la colaboración en varios proyectos cinematograficos (Atlantis para la Disney o Blade II del director Guillermo del Toro, que probablemente y si todo marcha según lo previsto también dirigirá la adaptación cinematográfica del personaje).

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