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2. Cómo matan a la célula.

Recordemos, la apoptosis implicaba la fragmentación del DNA, la condensación de la cromatina, el "encogimiento" celular, cambios en la integridad de la membrana celular, el desensamblaje de la célula, y la formación de los cuerpos apoptóticos. In vivo la apoptosis culmina con la fagocitosis de los cuerpos apoptóticos por las células del entorno, evitando así la salida al exterior de componentes extracelulares. Todos estos cambios ocurren en una secuencia predecible y reproducible.

¿Cómo contribuyen las caspasas a este proceso? La forma en que participan no está completamente entendida. Se cree que un grupo de las caspasas, las efectoras, son las responsables de los cambios celulares que ocurren durante la apoptosis. Se tiene idea de algunos mecanismos que emplean; por ejemplo:

Uno de los papeles de las caspasas es el de inactivar las proteínas encargadas de proteger a la célula de la apoptosis. Un ejemplo claro es el de ICAD, un inhibidor de la nucleasa responsable de la fragmentación del DNA en la apoptosis, CAD (Caspase-Activated Deoxiribonuclease). En células no apoptóticas, CAD está presente como un complejo incativo con ICAD formado cotraduccionalmente. Durante la apoptosis las caspasas inactivan a ICAD, liberandose CAD de forma que pueda actuar como nucleasa.

Las proteínas de la de la familia Bcl-2 , son otro grupo de reguladores negativos de la apoptosis susceptibles de ser cortados por las caspasas. Parece ser que el corte de estos inhibidores de la apoptosis genera un fragmento promotor.

Las caspasas contribuyen a la apoptosis a través del desensamblaje directo de estructuras celulares tales como la lámina nuclear formada por polímeros "cabeza-cola" denominados lamininas (esta estructura está implicada en la organización de la cromatina). Durante la apoptosis las lamininas son cortadas proteoliticamente en un solo sitio por las caspasas, haciendo que la envoltura nuclear se desintegre y contribuyendo a la condensación de la cromatina.

También, las caspasas, indirectamente reorganizan las estructuras celulares al cortar diversas proteínas implicadas en la regulación del citoesqueleto, tales como la gelsolina, la FAK, y la PAK2. El corte de estas proteínas hace que se desregule su actividad; Por ejemplo, en el caso de la gelsolina (en condiciones normales se encarga de romper filamentos de actina de manera regulada), el corte por caspasas genera un fragmento que es activo constitutivamente.

La función marca de la casa de las caspasas es la disociación de los dominios regulador y efector en sus dianas. Por ejemplo, las caspasas inactivan o desregulan proteínas implicadas en la reparación del DNA (DNAPKs), en el splicing del mRNA (U1-70K), y en la replicación del DNA (Factor C de replicación). Esto lo hacen por que al incapacitar las funciones de reparación y de homeostasis se facilita la tarea de desmontar la célula.

Al examinar estos y otros sustratos, se ve que las caspasas actuan en la apoptosis de una manera que recuerda una operación militar bien planeada y ejecutada. Cortan los contactos con las células del entorno, reorganizan el citoesqueleto, desactivan la replicación y la reparación del DNA, interrumpen actividades como el splicing, destruyen el DNA, rompen la estructura del núcleo, inducen a la célula a señalizar al entorno que deben fagocitar sus restos, y desintegran la célula en cuerpos apoptóticos, para hacer desaparecer todos los restos.

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© Hilario J. Montoliu Ferrera
himonfe@alumni.uv.es

Última actualización Octubre 2000
ver. 1.1.3, 3 de Julio de 2000
(ver. 0.0.1 10 Mayo 2000)