Revisión Anfotericinas Lipídicas

ANFOTERICINA B Y FORMAS LIPIDICAS

La Anfotericina B es el antifúngico de elección para el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas. Es efectiva en el tratamiento de infecciones graves debidas a Cryptococcus neoformans, Candida albicans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, y Aspergillus fumigatus. Es activa, también, en el tratamiento de las infecciones por Leishmania por lo que se ha utilizado en la leishmaniasis visceral. Debido a su toxicidad, fundamentalmente nefrotoxicidad, se han desarrollado nuevas formulaciones tendentes a disminuir la misma. Así, han aparecido tres nuevas formulaciones, Anfotericina B Complejo Lipídico (AnB-CL), Anfotericina B Liposomial (AnB-L), y Anfotericina B Colesteril Sulfato (AnB-CS).

Fiebre en pacientes Neutropénicos

  1. Walsh TJ, y col. NEJM 340(10):764. Estudio randomizado, doble ciego, multicéntrico compara Anfotericina B Liposomial frente a Anfotericina B convencional (AnB)
    • Incluye 687 pacientes, 344 con AnB-L frente a 343 con AnB con edades que oscilan de 2 a 80 años todos habían recibido quimioterapia por leucemia, linfoma, otros cánceres o habían recibido transplante de células sanguíneas.

    Tabla 1: Resultados de Eficacia

     

    AmBisome

    Anfotericina B
    Número de Pacientes

    343

    344
    Porcentaje de éxito

    171 (49,9%)

    169 (49,1%)
    Resolución fiebre en el periodo de neutropenia

    199 (58,0%)

    200 (58,1%)
    No-tratamiento para infección fúngica emergente

    300 (87,5%)

    301 (87,7%)
    • Infección fúngica emergente probada

    11

    27
    • Infección fúngica emergente probable

    6

    3
    • Infección fúngica emergente posible

    17

    7
    Supervivencia a los 7 días inicio del tratamiento

    318 (92,7%)

    308 (89,5%)
    Tratamientos no suspendidos por toxicidad o perdida de eficacia

    294 (85,7%)

    280 (81,4%)

    Tabla 2: Resultados efectos adversos

     

    AmBisome

    Anfotericina B
    Reacciones relacionadas con la infusión  
    • Primer día de Tratamiento

    58 (16,9%)

    150 (43,6%)
    • Total días

    129 (37,6%

    253 (73,5%)
    • Uso premedicación después primer día

    141 (41,1%)

    208 (60,5%)
    Nefrotoxicidad    
    • > 2 veces el valor basal de creatinina sérica

    95 (26,9%)

    156 (50,3%)
    Hipokalemia

    23 (6,7%)

    40 (11,6%)
    Hipomagnesemia

    69 (20,1%)

    89 (25,9%)
    Hepatotoxicidad

    61 (17,8%)

    70 (20,3%)

    Los datos de este estudio muestran una eficacia similar de ambos fármacos en el tratamiento de los episodios febriles en pacientes neutropénicos. Sin embargo AnB-L muestra una menor nefrotoxicidad, medida como un incremento de cómo mínimo 2 veces el valor basal de creatinina sérica. Según estos datos se produce una disminución del riesgo absoluto de 23,4% de padecer nefrotoxicidad al tratar a los enfermos con AnB-L.

    1. Prentice y col. Br J Haematol 1977; 98(3): 711-8. A randomized comparison of liposomal versus conventional amphotericin B for the treatment of pyrexia of unknown origin in neutropenic patients.
      • Incluye 134 pacientes adultos y 204 niños que fueron randomizados en tres ramas.
    2. (I) AnB-L (1 mg/kg/día)

      (II) AnB-L (3 mg/kg/día)

      (III) AnB (1 mg/kg/día)

      3.

      Tabla 3: Principales resultados

       

      AnB-L

      (1 mg/kg/día)

      AnB-L

      (3 mg/kg/día)

      AnB

      (1mg/kg/día)
      Éxito terapia

      (resolución de fiebre por 3 días consecutivos sin desarrollo de nueva infección fúngica)

      64%

      58%

      49%
      Reacción adversa relacionadas infusión

      1%

      12%
      Nefrotoxicidad

      Doble de valor basal de creatinina

      No observada

      3%

      23%
      Hipokalemia

      Menor en ambos grupos de AnB-L p<0,01

      En una comparación uno a uno se aprecia diferencia significativa entre el grupo de AnB (1mg/kg/día) y AnB-L (3 mg/kg/día) p = 0,03. Pero si se realiza un análisis de Kaplan Meier mostrando el tiempo de desaparición de fiebre no existe diferencia en las ramas del estudio.

      Los datos de análisis económicos son similares al anterior pues en este caso la reducción del riesgo de nefrotoxicidad es del 20% lo que representa trata 5 pacientes para evitar un caso de nefrotoxicidad, con lo que el estudio económico es similar al caso anterior. Llama sin embargo la atención la diferencia de nefrotoxicidad entre este estudio y el anterior de Walsh. La explicación se puede deber al distinto diseño y a la diferente distribución de edades entre la población de estudio (mayor población infantil en este estudio).

      1. Wingard JR y col. Clinical Infectious Diseases 2000; 31:115-63. A Randomized, Double-Blind Comparative Trial Evaluating the Safety of Liposomal Amphotericin B versus Amphotericin B Lipid Complex in the Empirical Treatment of Febrile Neutropenia.
        • Nº Pacientes 244, randomizado doble ciego. Los pacientes se dividen en tres ramas en la relación 1:1:1.

        (I)AnB-CL (5 mg/kg/d) n=78

        (II)AnB-L ( 3mg/kg/d) n=85

        (III)AnB-L ( 5mg/kg/d) n=81

      Los efectos adversos se determinaron del siguiente modo:

      1. Nefrotoxicidad se definió como el incremento en los valores de creatinina sérica del ³ 100% sobre los valores basales; también se evaluaron incrementos de 1,5 veces el valor basal.
      2. Hipokalemia niveles séricos < 3 mEq/l y niveles =<2,5 mEq/l.
      3. Anemia, niveles hemoglobina =< 8 g/dl.
      4. Hepatotoxicidad se determinó como incremento de > 5 veces a >2 veces el valor basal si éste, era <2 y >5 veces el límite superior al normal respectivamente.
      • Eficacia, se definió como:
        1. Resolución de fiebre en el periodo neutropénico,
        2. Mejoría o resolución de infección fúngica
        3. No empleo de tratamiento para infección fúngica emergente
        4. No-ocurrencia de muerte por infección fúngica durante el tratamiento o en los 7 días posteriores a la última dosis de antifúngico.
        5. No-discontinuación de tratamiento debido a toxicidad y
        6. No-administración de otro antifúngico para probable o probada infección fúngica.

    Tabla 4: Eficacia y Efectos adversos

     

    AnB-L

    AnB-CL

    (n=78)

    3 mg/kg/d (n=85)

    5 mg/kg/d (n=81)
    Eficacia

    40%

    42%

    33,3%
    Nefrotoxicidad

    14,1%

    14,8%

    42,3%
    Uso premedicación antes infusión después del primer día de infusión

    38,8%

    44,4%

    73,1%
    Hipokalemia

    No diferencia
    Anemia

    No diferencia
    Hepatotoxicidad

    No diferencia

    En cuanto a eficacia no existe diferencia significativa entre los tres grupos de tratamiento.

    Las reacciones debidas a la infusión se van atenuando pasado el primer día de infusión, esto ocurre y ha sido observado también con la AnB convencional.

    En cuanto a Nefrotoxicidad es cierto que (según el criterio de Nefrotoxicidad) existe un mayor número de pacientes con nefrotoxicidad.

    Sin embargo los incrementos medios en los valores de creatinina sérica en ambos grupos solo se aprecia diferencia significativa si se compara la AnB-L a altas dosis frente a AnB-CL, lo cual debería de ser objeto de estudio más exhaustivo.

    Tabla 5: Indicadores Función renal

      AnB-L (3mg/kg/d) AnB-L (5mg/kg/d) AnB-CL (5mg/kg/d)
    Incremento creatinina sérica basal (media mg/dl)

    0,5 ± 0,8

    0,4 ± 0,4

    1,0 ± 1,0
    Incremento creatinina sérica valor máximo (media mg/dl)

    1,3 ± 1,0

    1,2 ± 0,6

    1,8 ± 1,2
    Incremento creatinina sérica >3 veces el basal (% pacientes)

    7,1

    1,2

    12,8

    Infección fúngica en pacientes neutropénicos

    1. Fleming RV, y col. Leuk Lymphoma 2001; 40(5-6):511-20. Comparison of amphotericin B lipid complex (ABLC) vs. ambisome in the treatment of suspected or documented fungal infections in patients with leukaemia.
    • Nº de pacientes 75, con un total de 82 episodios de micosis documentada o sospecha de ella (n=43 AnB-CL y n=39 AnB-L)
    • Los pacientes recibieron una dosis que varió de 3-5 mg/kg/d dependiendo del estado del paciente para ambos fármacos.

    Tabla 6:Resultados estudio

     

    AnB-CL

    AnB-L
    Duración media tratamiento

    10 días

    15 días
    Dosis media utilizada

    3 mg/kg/d

    4 mg/kg/d
    Éxito terapia (respuesta) Intención de tratar

    63%

    p = 0,03

    39%
    Pacientes evaluables

    70%

    p = 0,1

    50%
    Disfunción renal

    40%

    p = 0,26

    28%
    Incremento bilirrubina (>1,5 veces el basal)

    59%

    p = 0,05

    38%
    Interrupción tratamiento debido a reacciones adversas severas

    1 caso

    		  

    2 casos
    Reacciones relacionadas con la infusión

    70%

    p = 0,002

    36%

    Aspergilosis

1.- Linden P, Lee L, Walsh TJ. Pharmacotherapy 1999; 19(11):1261-8. Retrospective analysis of the dosage of amphotericin B lipid complex for the treatment on invasive fungal infections.

  • Análisis retrospectivo de tratamiento con AnB-CL a 551 pacientes 5 pacientes fueron analizados en dos eventos por infección fúngica invasiva de los que 289 fracasaron y 267 fueron intolerantes a terapia antifúngica estándar.
  • El número de pacientes con infección confirmada por Aspergillus fue de 202, de ellos 188 recibieron dosis de 5mg/kg/d y 14 recibieron una dosis de 3 mg/kg/d.
  • La respuesta fue de 42% (79/188) y de 36% (5/14) para dosis alta y baja respectivamente (total 84/202 = 41,6%).

2.-Walsh TJ y col. Clin Infect Dis 1998; 26:1383-96. Amphotericin B Lipid Complex for Invasive Fungal Infections: Analysis of Safety and Efficacy in 556 cases.

  • Se evalúa la terapia con AnB-CL en pacientes refractarios o intolerantes a AnB convencional. Nº pacientes 556, de los que 130 eran casos de infección por Aspergillus.
  • Los pacientes padecían neoplasias hematológicas, SIDA, tumores sólidos, y trasplantados.
  • Del total de pacientes, los intolerantes a AnB redujeron sus niveles de creatinina sérica con la administración de AnB-CL de forma significativa p=0,02.
  • Se produjo una respuesta completa en el 17% de los pacientes y una respuesta favorable (completa + parcial) en el 42% de los casos (55/130).