EVALUACIÓN DE LINEZOLID

Introducción

Linezolid es un agente perteneciente a un nuevo grupo de antibacterianos, las oxazolidinonas. Actúa por inhibición de la síntesis de proteínas bacterianas. Se une selectivamente al sitio 23S del r-RNA de la subunidad 50S del ribosoma .

Posee una biodisponibilidad del 100% por vía oral por lo que existen en dos presentaciones, inyectable, comprimidos de 600 mg y suspensión oral.

Tiene un amplio espectro de actividad frente a microorganismos Gram positivos, tales como estafilococos resistentes a meticilina, neumococos resistentes a penicilina y Enterococcus faecalis y E faecium incluidos resistentes a vancomicina. Los anaerobios como las especies de Clostridium, Peptostreptococcus y Prevotella, también son sensibles a linezolid.

Es un antibiótico bacteriostático frente a la mayor parte de microorganismos sensibles, pero muestra actividad bactericida frente a algunas cepas de neumococos, Bacteroides fragilis y C. perfringens y Strep pyogenes.

Indicaciones, dosis y forma de administración

Las indicaciones recogidas para este antibiótico son: Infecciones cutáneas y de partes blandas complicadas y no complicadas, Neumonías adquiridas de la comunidad y nosocomial e Infecciones por bacterias Gram positivas resistentes a vancomicina.

Las dosificaciones a las que se emplear son:

• 600 mg/12 horas por vía IV y/o Oral durante 10-14 días, en casos de neumonía de origen comunitario o nosocomial y en casos de infecciones de piel y tejidos blandos.
• 600 mg/12 horas por vía IV y/o Oral durante 14-28 días, en infecciones por gérmenes resistentes a Vancomicina, incluida bacteriemia.

Puesto que la biodisponibilidad por vía orales del 100% las dosis por vía IV y oral son equivalentes, por lo que no es preciso ajuste de dosis en casos de Terapia secuencial.

En casos de insuficiencia renal no es preciso ajuste de dosis, según los datos de un primer estudio en pacientes con aclaramiento de creatinina de 10 a 80 ml/min. Sin embargo dado que los dos primeros metabolitos se acumulan, en caso de insuficiencia renal se necesitan más estudios al respecto.

En casos de diálisis se recomienda administrarlo después de la misma, extrayéndose hasta un 38% durante la misma.

En insuficiencia hepática de carácter leve a moderado no se precisa ajuste de dosis, si bien no se ha establecido su seguridad en casos de fallo hepático grave.

En pediatría no se han establecido las dosis ni la seguridad del mismo.

FORMA DE ADMINISTRACIÓN, VIA IV

La formulación IV de Linezolid es de bolsas de 300 ml que se administra por perfusión IV durante un periodo de 30-120 minutos. No debe mezclarse en la misma vía con ningún otro fármaco, debiendo lavar la vía antes de continuar la administración de otros fármacos.

Farmacocinética

1. ABSORCIÓN.

La biodisponibilidad por vía oral es del 100% siendo absorbido rápida y completamente. La administración de alimentos no afecta la absorción de linezolid, si bien las concentraciones máximas pueden disminuir un 17%, el ABC no se ve afectada.

1.- Tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima:

1. después de una dosis oral de 400-600 mg, Tmax= 1 - 1,5 horas; concentración alcanzada 8,1-12,7 mcg/ml.
2. Después de una dosis IV de 600 mg, el Tmax= 0,51 hora, alcanzando una concentración de 12,9 mcg/ml..

2.- El Area Bajo la Curva de Linezolid es 55,1-138 mcg x h / ml en adultos y 44,2 mcg x h / ml en niños.

1. DISTRIBUCIÓN
2. Se distribuye ampliamente por el organismo su volumen de distribución es de 40-60 litros. Se une a proteínas plasmáticas en un 31%.

   Concentración in vitro necesaria para inhibir la mayoría de cepas de cocos Gram positivos: 0,5-4 mcg/ml.

3. METABOLISMO
4. Se metaboliza en hígado en una 50-70% originando varios metabolitos de los que uno muestra una actividad antimicrobiana moderada.
5. ELIMINACIÓN

La vida media de eliminación es de 5 horas en adultos y de 2,7 horas en niños. Excretándose en orina en un 80-85%, siendo su aclaramiento de 80-146 ml/min.

Se eliminan en una proporción del 38% por hemodiálisis tanto el Linezolid como sus metabolitos.

Espectro Antibacteriano ^1,

El punto de corte de la CIM para identificar a los microorganismos sensibles es de £ 2 mg/l, si bien existen datos limitados en los que puede tratarse con éxito especies estafilocócicas y enterocócicas para los que la CIM sea 4 mg/l.

Los microorganismos con una CIM³ 8 mg/l deben considerarse como resistentes.

Gram-positivos aeróbicos

Corynebacterium jeikeium: Susceptible.

Enterococcus

• E faecalis: Susceptible, no indicado en infecciones por E.faecalis vancomicin-resistente.
• E faecium: Susceptible, incluyendo cepas resistentes a vancomicina y teicoplanina. Clínicamente eficaz.

Listeria monocytogenes: Susceptible.

Staphylococcus

• S aureus: Susceptible, incluyendo cepas resistentes a meticilina.

Streptococcus

• S pneumoniae: Susceptible, incluyendo cepas resistentes a penicilina.
• S pyogenes: Susceptible.
• S agalactiae: Susceptible.

Gram-negativos aeróbicos

Acinetobacter spp: Resistente.

Enterobacteriaceae (familia): Resistentes.

Haemophilus:

• H influenzae: Resistente.
• H parainfluenzae: Resistente.

Legionella pneumophila: Susceptible.(y )

Moraxella catarrhalis: Resistente.

Neisseria: Resistente

Pseudomonas spp: Resistente.

Anaeróbicos

Bacteroides fragilis: Algunas cepas son susceptibles.

C perfringens: Susceptible.

Fusobacterium spp: Resistente.

Peptostreptococcus spp: Susceptible.

Prevotella spp: Susceptible.

Atípicos

Chlamydiae pneumonaie: Susceptible. (y )

Mycoplasma pneumoniae: Susceptible (y )

(y ) Aunque los datos in vitro indican alguna actividad frente a Chlamydia pneumoniae, Legionella y Mycoplasma pneumoniae no son suficientes para demostrar su eficacia clínica

Durante el desarrollo de ensayos clínicos con Linezolid han aparecido casos de cepas d E faecium y E faecalis resistentes a Linezolid que previamente eran sensibles ², todos ellos eran portadores de implantes protésicos o con abcesos no drenados. Esto se ha producido para cepas de E faecium y E faecalis. En pacientes infectados por Staphylococcus spp y Streptococcus spp (incluyendo Strep pneumoniae) no se han desarrollado resistencias a Linezolid.

El mecanismo de aparición de resistencia se debe a mutaciones puntuales del r-RNA 23S.

Efectos Adversos

Entre los efectos adversos más destacables durante los estudios clínicos recogidos se encuentra la hipertensión (en 2 de tres estudios), cefalea con incidencia de hasta un 27% de los pacientes (0,5-11,3% en IV y 27% administración ORAL). Se han recogido también diarrea (2,8-3,4%) y nauseas (9,6-11%) tanto en la administración oral como IV.

Se han producido importes trombocitopenias durante los ensayos clínicos realizados, recomendándose la monitorización del número de plaquetas durante el tratamiento.

Interacciones

Las interacciones más significativas se relacionan con el empleo concomitante de fármacos adrenérgicos y serotoninérgicos produciéndose un aumento de la presión arterial.

Se debe evitar la toma de alimentos ricos en tiramina pues se produce un importante aumento de la presión arterial. Debido a que puede inhibir la MAO-A.

No interacciona significativamente con Warfarina.

Eficacia Clínica

1.- Estudios no comparativos. ^{2, 4, 5, 6, 7,8 ,9 ,10}

2.- Estudios Comparativos ^{2,11 ,12}

3.- Estudio Farmacoeconómico

Tipo Estudio: Minimización de Costes, desde la perspectiva del proveedor de servicios sanitarios (hospital).

Diseño del Estudio: Randomizado, abierto, controlado, comparativo, en fase III

Población: 460 pacientes con infección confirmada o sospecha de infección debida a especies de Staphylococcus meticilin-resistentes. Los tipos de infección recogidos fueron, piel y tejidos blandos, neumonía y otras. Se comparaba la influencia sobre la estancia hospitalaria en los grupos tratados con Linezolid 600 mg/12 h por vía IV seguido de ORAL, comparado con Vancomicina 1g/12 horas por vía IV.

Resultados: En el caso de infecciones de piel y tejidos blandos se produjo una disminución en la duración de la estancia hospitalaria de aproximadamente 5 días, en el grupo de Linezolid hubo mayor proporción de pacientes que fueron dados de alta hospitalaria 30% frente al 19% en el grupo de Vancomicina (p=0,005). La duración de la terapia IV fue significativamente más corta en el grupo de Linezolid (5,6 días, p=0,001), sin embargo la duración total de la terapia fue más corta en el grupo de Vancomicina (1 a 2 días).

En caso de neumonía, infección urinaria, bacteriemias y otras infecciones que no fuesen de piel y estructuras relacionadas, la duración de la estancia hospitalaria fue similar en ambos grupos si bien la duración de la terapia IV fue más corta en el grupo de Linezolid.

Análisis de Sensibilidad: Los resultados se muestran según intención de tratar. Si se tienen en cuenta los pacientes evaluables clínicamente (si se eliminan o no se tienen en cuenta la duración de las estancias y datos de pacientes perdidos), los resultados fueron similares a los obtenidos en caso de que esos datos no fueran eliminados.

Conclusión del autor: Concluyen que se produce una disminución de costes asociada al cambio de Linezolid por vía IV a ORAL pues se produciría una disminución de las estancias hospitalarias.

Coste tratamiento

El coste tratamiento/día es el mismo con independencia de la vía de administración.

Conclusiones

1.- Existe pocos estudios que comparen la eficacia de Linezolid frente a otros antibióticos y los que existe lo hacen frente a antibióticos como Dicloxacilina, vancomicina en los que ha mostrado una eficacia similar.

2.- En casos de E faecium resistentes a Vancomicina, Linezolid ha mostrado eficacia, pero habría que considerar que en los estudios clínicos realizados, han aparecido casos de cepas de E faecium, resitentes a Linezolid que previamente eran sensibles.

3.- En el estudio farmacoeconómico realizado comparando la utilización de Vancomicina y Linezolid, este último solo ha mostrado disminuir la estancia hospitalaria en el caso de infecciones de piel y tejidos blandos, no en otros tipos de infección. La duración total de tratamiento fue mayor en el caso de Linezolid que en el caso de Vancomicina.

4.- En los tratamientos extrahospitalarios habría que tener muy en consideración la posibilidad de no cumplimiento del tratamiento por el paciente con la repercusión que puede tener en cuanto al desarrollo de resitencias.

5.- No está muy justificado el empleo de Linezolid intrahospitalariamente cuando existan otras alternativas de tratamiento (Cefalosporinas, Levofloxacino, Cloxacilina, Vancomicina, Teicoplanina).

6.- Debería reservarse el empleo de Linezolid en casos de resistencias domumentadas a otros antibióticos existentes en el hospital.

Bibliografía
1.- Linezolid. Drug Information. MICROMEDEX(R) Healthcare Series Vol. 110 , 2001.
2.-Ficha T\'e9cnica Zyvoxid, Pharmacia. 2001
3.-The Sanford Guide to Antimicrobal Therapy. 31 Ed 2001.
4.-Antony SJ, Bitter KM, Morelan T et al: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection in a renal allograft recipient treated successfully with a novel new a ntimicrobial agent (linezolid): new treatment options for infections due to resistant organisms. Clin Infect Dis 2000; 29:1342-1343.
5.-Chien JW, Kucia ML & Salata RA: Use of linezolid, an oxazolidinone, in the treatment of multidrug-resistant gram-positive bacterial infections. Clin Infect Dis 2000; 30:146-151.
6.-Kaplan SL, Patterson L, Edwards KM et al: Linezolid for the treatment of community-acquired pneumonia in hospitalized children. Pediatr Infect Dis J 2001; 20(5):488-494.
7.-Shaikh ZHA, Peloquin CA & Ericsson CD: Successful treatment of vancomycin-resistant Enterococcus faecium meningitis with linezolid: case report and literature review. Scand J Infect Dis 2001; 33:375-379.
8.- Babcock HM, Richie DJ, Christiansen E et al: Successful treatment of vancomycin-resistant Enterococcus endocarditis with oral linezolid. Clin Infect Dis 2001; 32:1373-1375.
9.- McNeil SA, Clark NM, Chandrasekar PH et al: Successful treatment of vancomycin-resistant Enterococcus faecium bacteremia with linezolid after failure of tre atment with Synercid (quinupristin/dalfopristin). Clin Infect Dis 2000; 30:403-404.
10.-Noskin GA, Siddiqui F, Stosor V et al: Successful treatment of persistent vancomycin-resistant Enterococcus faecium bacteremia with linezolid and gentamicin. Clin Infect Dis 2000; 28:689-690.
11.-Stevens DL, Smith LG, Bruss JB et al: Randomized comparison of linezolid (PNU-100766) versus oxacillin-dicloxacillin for treatment of complicated skin and soft tissue infections. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44(12):3408-3413.
12.-Rubinstein E, Cammarata SK, Oliphant TH et al: Linezolid (PNU-100766) versus vancomycin in the treatment of hospitalized patients with nosocomial pneumonia: a randomized, double-blind, multi-center study. Clin Infect Dis 2001; 32:402-412.
13.- Li Z, Willke R, Pinto LA y col. Comparison of length of hospital stay for patients with known or suspected methicillin-resistant Staphylococcus species infections treated with linezolid or vancomycin: a randomized, multicenter trial. Pharmacotheray 2001; 21(3): 263-274.