EVALUACION DE QUINUPRISTINA/DALFOPRISTINA
Esta asociación es producto de una generación de antibióticos conocidos como estreptograminas cuyo primeros representantes fueron la pristinamicina y la virginiamicina empleados hace más de veinte años en Europa y actualmente en desuso, aunque la virginiamicina ha sido utilizada hasta hace poco como aditivo para piensos animales.
La asociación tiene un efecto sinérgico al actuar de forma irreversible sobre el ribosoma bacteriano actuando tanto sobre la fase temprana como la tardía de la síntesis proteica. La asociación de quinupristina y dalfopristina tiene un mecanismo de acción sinérgico si se compara con la actividad de ambos antibióticos por separado (1).
El preparado comercial contiene una mezcla 30:70 de Quinupristina-Dalfopristina respectivamente.
Indicación aprobada, dosis, modo de administración
"Synercid® sólo debería utilizarse cuando se tenga certeza de que no existen otros agentes antibacterianos activos frente al microorganismo(s) causante de la infección y cuando no se disponga de ningún otro fármaco que sea adecuado para el tratamiento de la infección en un paciente concreto" (2).
La dosis terapéuticas para la indicación autorizada es de 7,5 mg/kg/cada 8 horas por vía IV (1),(2),(3).
No se requiere ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal, pero si seguimiento del paciente en caso de insuficiencia hepática.
En niños menores de 16 años no se ha establecido su seguridad ni su efectividad.
Para su administración por vía periférica requiere su dilución previa en un volumen mínimo de 250 ml y un tiempo de infusión de cómo mínimo 60 minutos apareciendo tromboflebitis que se ven incrementadas con la presencia de soluciones salinas en la vía periférica, por lo que debe lavarse al vía con una solución de glucosa al 5%, antes y después de la administración. Aún así, y a pesar de estas precauciones, en su ficha técnica (3) se recomienda la administración mediante un catéter central de Synercid®, tan pronto como pueda colocarse dicho catéter, debiendo en este caso administrarse diluido en 100 ml de Glucosa al 5% en un tiempo de 60 minutos.
Las concentraciones séricas de quinupristina/dalfopristina descienden por debajo de 1 mcg/ml (concetración considerada como no terapéutica para muchos patógenos) a las 4-6 horas de la administración, pero sin embargo posee un prolongado efecto postantibiótico que permite la administración en 8-12 horas. La unión a proteínas plasmáticas y tiene un volumen de distribución de 1,5 l/kg. La vida media de eliminación es de 1,4 horas. Sufre metabolismo y aparece un metabolito activo. Se excreta en heces mayoritariamente y sólo una pequeña cantidad aparece inalterada en orina.
Su actividad se dirige fundamentalmente frente a Gram positivos entre los que se encuentran estafilococos resistentes a meticilina y estreptococos resistentes a penicilina y eritromicina. También es activa frente a Enterococcus faecium resistente a vancomicina, aunque carece de actividad frente a Enterococcus faecalis.
El espectro antibacteriano conocido es el siguiente (1), (2), (3), (4):
Gram-positivos aeróbicos
Corynebacterium jeikeium: Susceptible.
Enterococcus
Listeria monocytogenes: Susceptible.
Lactobacillus spp: Moderadamente susceptible.
Leuconostoc spp: Moderadamente susceptible.
Pediococcus spp: Resistente.
Staphylococcus
Streptococcus
Gram-negativos aeróbicos
Acinetobacter spp: Resistente.
Enterobacteriaceae (familia): Resistentes.
Haemophilus:
Legionella pneumophila: Susceptible.
Moraxella catarrhalis: Susceptible.
Neisseria
Pseudomonas spp: Resistente.
Anaeróbicos
Bacteroides spp: Resistente.
Clostridium
Fusobacterium spp: Resistente.
Peptostreptococcus spp:Moderadamente susceptible.
Porphyromonas asaccharolytica: Susceptible.
Prevotella spp: Resistente.
Veillonella spp: Resistente.
Atípicos
Chlamydiae pneumonaie: Susceptible.
Mycoplasma pneumoniae: Susceptible
La aparición en medios clínicos de cepas resistentes a la combinación de quinupristina/dalfopristina fue detectada durante la fase de investigación clínica (un 2% de 150 muestras) en Alemania, antes de su puesta en el mercado. Esto fue atribuido a la utilización de virginiamicina en piensos animales.
Se ha comunicado la desarrollo y aparición de resistencias a quinuprispina/dalfopristina en pacientes en tratamiento por infección por E faecium vancomicin-resistentes con una incidencia del 4% (5).
1.- Tromboflebitis asociada a catéter periférico, la frecuencia de aparición, para la dosis de 7,5 mg/kg/cada 8 horas y diluido en como mínimo 250 ml de Glucosa 5%, llega hasta el 10% (3)de los pacientes, pudiendo alcanzar frecuencia de hasta 74% (5) cuando se administra en pequeño volumen. Aún así en caso de administración por vía periférica hasta un 5% de los pacientes han debido interrumpir la administración del antibiótico, de ahí la recomendación de su administración por vía venosa central.
2.- Mialgias y Artralgias. Se han encontrado una alta incidencia 9-10%, la existencia de co-morbididades incrementa la frecuencia llegando a valores de 30,7%; originando la interrupción del tratamiento en hasta un 4% de los pacientes. Los síntomas aparecieron como media a los 6,7 días de tratamiento (5).
3.- Hiperbilirrubinemia y trastornos de niveles de enzimas hepáticos. La elevación de bilirrubinemia con valores de 5 veces los normales ha ocurrido en un 3,1% (2) de los pacientes, llegando a reportarse valores del 25% (3). Los niveles de enzimas hepáticas han aumentado hasta valores de 5 veces los normales en enfermos tratados con quinupristina/dalfopristina, sin embargo esto no parece ser causa de disfunción hepática, sin embargo la monitorización de la función hepática se requiere en casos de enfermedad hepática preexistente. La tasa de abandono de tratamiento por este tipo de trastornos fue del 0,5% (2).
4.- Otros efectos asociados a la administración de quinupristin/dalfopristin en ensayos clínicos fueron: náuseas (4,6%), vómitos (2,7%), rash (2,5%) , etc..
Quinupristin/Dalfotpristin producen inhibición del citocromo P450 originando aumento en los niveles y actividad de numerosos fármacos como: ciclosporina, midazolam, diazepam, digoxina, antagonistas del calcio, indinavir, ritonavir, nevirapina, lidocaina, docetaxel, paclitaxel, lovastatina (y similares), debiendo controlarse los niveles, ajustarse la dosis y/o monitorizarse al paciente.
Estudios clínicos comparativos
1.- Infecciones de piel y estructuras relacionandas (6):
Quinupristina/Dalfopristina fueron igualmente eficaces al Cefazolina,Oxacilina, Vancomicina en infecciones de piel y herida quirúrgica, cuando se comparó a dosis de 7,5mg/kg/12 horas (450 pax) frente a cada una de las siguientes regímenes de comparación: Cefazolina 1g/8 horas, Vancomicina 1g/12h, Oxacilina 2g/6h. Los resultados muestran una eficacia en el grupo de Q/D de 68,2% y de 70,7% con los otros antibióticos de comparación, en casos de infección producida por un solo germen. En casos de infección polimicrobiana la eficacia del Q/D fue significativamente menor a los de comparación p= 0,012. Los efectos adversos fueron superiores en el grupo de Q/D.
2.- En Neumonía de origen hospitalario (7):
En un ensayo abierto sobre 298 pacientes de los que 105 tenían S aureus como germen, los pacientes se aleatorizaron a Quinupristina/Dalfopristina a dosis de 7,5 mg/kg/8 h frente a Vancomicina a dosis de 1g/12h durante 5-12 días (todos los pacientes recibieron Aztreonam a dosis de 2g/8h para cubrir Gram-negativos + Tobramicina si Ps aeruginosa). La eficacia fue de 53% con Q/D y del 50% con V. Si la infección fue producida exclusivamente por S aureus los porcentajes fueron del 50% y 57%; mientras que en infecciones mixtas, estos índices fueron del 57% y 42%, respectivamente. En casos de cepas resistentes a meticilina, quinupristina/dalfopristina erradicó el 38% mientras que vancomicina alcanzó el 65% de erradicación; por el contrario en cepas sensibles a meticilina el porcentaje fue mayor con Q/D.
3.-Neumonía de origen extrahospitalario (1):
En un estudio doblemente ciego realizado sobre 329 pacientes con neumonía de origen extrahospitalario, se administraron 7,5 mg/kg/12 h de quinupristina/dalfopristina o 1 g/24 h de ceftriaxona + 500 mg/6 h de eritromicina, produciendo unas tasas de eficacia clínica del 83% y 87%, respectivamente. Asimismo, las tasas de erradicación bacteriana fueron del 82% y 89%, respectivamente.
4.- Bacteriemia estafilocócica asociada a cateterismo (8):
En un ensayo abierto y aleatorizado, se administró a un conjunto de 39 pacientes 5 o 7,5 mg/kg/8 h de quinupristina/dalfopristina, o 1 g/8 h de vancomicina durante un periodo de 5 a 14 días. Los índices de respuesta clínica para ambas fueron comparables, la discontinuación del tratamiento fue del 12% y 15% respectivamente; sin embargo se requieren estudios más completos para establecer alguna conclusión.
5.- Infecciones producidas por cepas de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina (1):
Esta es la indicaciones reconocida para quinupristina/dalfopristina. En este sentido, se han llevado a cabo dos ensayos clínicos abiertos y no comparativos, sobre un total de 396 pacientes, las mayoría de los cuales tenían infecciones intraabdominales y bacteremia de origen desconocido. El empleo de quinupristina/dalfopristina en dosis de 7,5 mgkg/8 h durante una media de 15 días produjo unos índices de eficacia clínica del 55% y de erradicación bacteriana del 61%.
Habría que plantearse una serie de cuestiones previas:
1.- Incidencia de E faecium resistentes a Vancomicina-Teicoplanina existe en nuestro hospital.
2.- La aparición de efectos adversos y la tasa de interrupción del tratamiento asociados a la administración de Quinupristina/dalfopristina es elevada.
3.- La aparición de resistencias a Quinupristina/dalfopristina también ocurre tras 10 días de tratamiento, con lo que supone de perdida para el arsenal terapéutico de un último escalón en el tratamiento de E faecium multirresistente.
4.- Los estudios clínicos comparativos no muestran aportación alguna en el tratamiento de las infecciones en las que se ensayó:
De todo esto se puede extraer como conclusión, la siguiente:
La Quinupristina/dalfopristina se debe utilizar en aquellas
infeccones que se demuestre microbiológicamente la presencia de
E faecium resistente a Vancomicina/Teicoplanina, y que sea la única
alternativa posible.
Antibiótico (Dosis/pauta) |
Coste tratamiento/día |
Coste tratamiento (10 días) |
| Quinupristina/dalfopristina 7,5 mg/kg/cada 8 horas (500 mg/8horas) | 23.343 | 233.430 |
| Quinupristina/dalfopristina 7,5 mg/kg/cada 12 horas (500 mg/12horas) | 15.562 | 155.662 |
| Teicoplanina 400 mg (3 dosis/12 horas) resto 400 mg/día | 7.962 (Media de los 10 días días tto) | 79.620 |
| Vancomicina 1g/12 (10 días) | 2.504 | 25.504 |
Según precios de adquisición actuales (Abril 2001).
No se incluyen los costes de los sueros, ni los costes derivados del catéter y su colocación en el caso de Quinupristin/dalfoprintin.