EVALUACION VORICONAZOL

(Fecha Evaluación Marzo 2003)

Voriconazol es un antifúngico del tipo triazol disponible en presentaciones intravenosa y oral. Es activo frente a especies de Candida y Aspergillus. De este grupo de antifúngicos se encuentran incluidos en la G.F.T. Fluconazol e Itraconazol.

Indicaciones aprobadas

Tratamiento de infecciones invasivas por Candida (incluida C krusei) resistentes a fluconazol.

Tratamiento de aspergilosis invasiva.

Tratamiento de infecciones fúngicas causadas por Scedosporium spp y Fusarium spp.

Dosis

Debido a la biodisponibilidad del 96% se utiliza la terapia secuencial en los tratamientos con Voriconazol.

Tabla 7: Dosis y Pauta de Adminsitración Voriconazol

Farmacocinética

La Biodisponibilidad por vía Oral es del 96%. La administración por vía oral de Voriconazol, tras la vía IV en terapia secuencial mantienen los niveles plasmáticos como con la vía IV. La administración de alimentos grasos reduce la absorción de Voriconazol un 24-34%.

El estado estacionario se alcanza a las 24 horas cuando se administra una dosis de carga (dos dosis el primer día) y a los 6 días, si no se administra la dosis de carga.

El metabolismo presenta saturación en por lo que su cinética es no lineal. Se metaboliza en el citocromo P-450 por lo que interacciona con fármacos que tan bien son metabolizados por ese sistema enzimático.

El metabolito no tiene actividad antifúngica clínicamente relevante (N-Oxido).

La vida media de eliminación de Voriconazol es de 6 horas, es dependiente de la dosis por lo que no es útil para predecir la posible acumulación o eliminación de fármaco.

Precauciones

• Historia de hipersensibilidad a otros antifúngicos derivados azólicos.
• Cirrosis hepática severa (Grupo C de Child-Pugh), no existen datos farmacocinéticos para este grupo de pacientes.
• En Moderada o leve cirrosis hepática (Grupo A y B de Child-Pugh) se requiere un ajuste de dosis.
• En disfunción renal moderada a severa (aclaramiento de creatinina menor de 50 ml/min) puede resultar en acumulación del vehículo de la presentación intravenosa
• Embarazo.

Efectos adversos

Aparición de efectos a nivel hepático son los que presentan mayor importancia siendo la elevación de enzimas hepáticas. Los efectos a nivel hepático ha provocado la suspensión del tratamiento en un 4-8% de los pacientes tratados con Voriconazol. Se han notificado casos de ictericia y fallo hepático que ha provocado la muerte en varios casos.

Otros efectos adversos notificados han sido rash (6%), cambios en la percepción visual (30%); nauseas (5,9%), vómitos (4,8%), dolor abdominal (1,8%), cefaleas (3,2%), edema y taquicardia.

Interacciones

Está contraindicado, debido a interacción, el empleo junto a Rifampicina, Rifabutina, Carbamazepina, Barbituratos, Sirolimus, Astemizol, Terfendina, Cisaprida.

Se requieren ajuste de dosis, monitorización en su empleo junto a Fenitoina, Inhibidores de la Proteasa del VIH, Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa, ciclosporina, tacrolimus, anticoagulantes orales, omeprazol, benzodiazepinas, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Dihidropiridinas, sulfonilurea y alcaloides de la vinca.

Eficacia en Estudios clínicos

a.- Estudios Comparativos

1.-Herbrech R y col. Voriconazole versus Amphotericin B for Primary Therapy of Invasive Aspergillosis (Protocolo 150-(307/602). N Engl J Med 2002; 347(6): 408-15.

• Se incluyen 276 pacientes, estudio randomizado, no ciego, en dos ramas la duración prevista de la terapia fue 12 semanas, transcurridas las cuales se evaluó la respuesta en casos de Aspergilosis Invasiva:

1. Voriconazol 6 mg/kg/dos veces día, (1 día) seguido de 4 mg/kg/dos veces día por al menos 7 días seguido de 200 mg dos veces día por vía oral.
2. Anfotericina B desoxicolato 1,0 a 1,5 mg/kg una vez al día.

Tabla 8: Resultados eficacia

El estudio presenta una mayor eficacia en el tratamiento de la aspergilosis invasiva del Voriconazol frente a Anfotericina B. Sin embargo la menor duración media de la terapia puede estar motivando esta menor eficacia. Durante el estudio se producen mayor número de discontinuaciones en el tratamiento con Anfotericina B debido a efectos adversos, lo que también puede originar una mayor tasa de fracasos (Blot F Voriconazole versus Anfotericin B for Invasive Aspergillosis N.Engl J Med 2002 347(25):2080-1). En pacientes inmunocomprometidos (neutropénicos, transplante hematopoyético,..) se observa menor diferencia absoluta de eficacia entre ambos grupos de estudio.

Los efectos adversos fueron menores en el grupo de Voriconazol, siendo las alteraciones de la visión, y reacciones cutáneas los principales efectos en este grupo y las reacciones relacionadas con la infusión y problemas renales en el de Anfotericina B.

2.- Walsh TJ y col. Voriconazole Compared with Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in patients with Neutropenia and Persistent Fever. N Engl J Med 2002; 346(4):225-234.

• Tratamiento empírico de infección fúngica en pacientes neutropénicos.
• Estudio randomizado, abierto. No indica como se hizo la randomización, el análisis de los datos lo realizó un comité de investigadores, ciego.
• Incluyó 837 pacientes que fueron asignados al grupo:
  1. Voriconazol (415 pacientes). Dosis 6 mg/kg/ c/12 horas (primer día) seguido de 3mg/kg/ c/12 horas, desde el segundo día los tratamientos después de al menos 3 días de terapia IV, se pasó vía oral , dosis de 200 mg/12 horas.
  2. Anfotericina B Liposomial (422 pacientes).3 mg/kg día.
  3. Se permitieron aumentos de dosis a 4mg/kg/c/12 horas IV y 300 mg/12 h por vía oral para voriconazol y dosis de 6mg/kg/d para AnB-L. Así mismo se permitía disminución de dosis de AnB-L a 1,5 mg/kg/d en caso de efectos adversos.
  4. Éxito terapia, se consideró cuando el paciente no presentó infección fúngica emergente, supervivencia a los 7 días del fin de la terapia, no supresión tratamiento prematuramente, resolución de fiebre durante el periodo de neutropenia, y éxito del tratamiento para cualquier infección fúngica de base.

  Tabla 9: Principales resultados

  	Voriconazol	Anfotericina B Lip.	Dif (CI95%)
  Respuesta (%)	26%	30,6%	-4,5% (-10,6 a 1,6)
  No infección emergente	98,1%	95%	3,1% (0,6 a 5,5)
  Supervivencia	92%	94,1%	-2% (-5,5 a 1,4)
  No supresión del tratamiento por toxicidad	90,1%	93,4%	-3,2 (-7 a 0,5)
  Resolución fiebre durante neutropenia	32,5%	36,5%	-4 (-10,4 a 2,5)
  Respuesta completa o parcial en pacientes con infección fúngica	46,2%	66,7%	-20 (-67 a 25,9)

  Efectos adversos

  	Voriconazol (n=415)	Anfotericina B Lip (n=422)
  	Nº Casos ( % sobre total)
  Eventos relacionados con infusión Trastornos visión Sofocos Escalofrios Nauseas	91 (21,9) 14 (3,4) 57 (13,7) 39 (9,4)	3 (0,7) 46 (10,9) 126 (29,9) 53 (12,6)
  Incrementos creatinina sérica > 1,5 valores basales > 2 valores basales	43 (10,4) 29 (7,0)	80 (19,0) 32 (7,6)
  Hipopotasemia <3 mmol/l <2,5 mmol/l	68 (16,4) 10 (2,4)	131 (31,0) 21 (5,0)
  Incremento bilirrubina sérica > 1,5 valores basales >3 valores basales	73 (17,6) 40 (9,6)	97 (23,0) 46 (10,9)

  El Voriconazol y Anfotericina B Liposomial son igualmente efectivos en caso de Fiebre en pacientes neutropénicos en cuanto a resolución de fiebre, respuesta, no supresión del tratamiento por toxicidad y supervivencia, presentando una diferencia significativa favorable a Voriconazol sobre la no presencia de infección fúngica emergente.

  3.- Ally R y col. A Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Multicenter Trial of Voriconazol and Fluconazole in the Trealtment of Esophageal Candidiasis in immunocompromised Patients . Clinical Infectious Diseases 2001; 33:1447-54.

  • El estudio determina la eficacia y seguridad de Voriconazol frente a Fluconazol en candidiasis esofágica en pacientes inmunocomprometicos
  • Tamaño de muestra 391 según los siguientes grupos
    1. Voriconazol n= 200 pacientes, 400 mg/d (200 mg c/12 horas)
    2. Fluconazol n= 191 pacientes, 400 mg/d (primer día) seguido de 100 mg c/12 horas).
  • La variable primaria fue la respuesta al tratamiento comprobada por esofagoscopia sobre el día 43 o fin de tratamiento.
  • La variable secundaria fue la respuesta según mejoría clínica y/o sintomática.

    Resultados de eficacia

    	Esofagoscopia Según protocolo		Sintomática Intención de Tratar
    	Voriconazol n=115 (%)	Fluconazol n=141	Voriconazol n= 200	Fluconazol n= 191
    Curación	109 (94,8)	127 (82)	164 (82,0)	159 (83,2)
    Mejoría	4 (3,5)	7 (5,0)	12 (6,0)	15 (7,9)
    Fallo	2 (1,7)	7 (5,0)	12 (6,0)	12 (6,3)
    No evaluable	NA	NA	12 (6,0)	5 (2,6)
    Análisis	Población	Voriconazol %	Fluconazol %	Dif (%)	IC 95%
    Variable Primaria Éxito en EC por esofagoscopia	Según Protocolo N= 256	98,3	95,1	- 3,2	(-1,0 a 7,5)
    V. Secundaria Mejoria en EC sintomática	IT n= 391	88,0	91,1	- 3,1	(-9,2 a 3)
    V. Secundaria Mejoria en OC sintomática	IT sintmas y basal N= 292	88,4	93,8	- 5,5	(-12,0 a 1,0)

    EC = Candidiasis Esofágica

    OC = Candidiasis Orofaringea

    Los efectos adversos tuvieron una incidencia similar en ambos grupos 79,5% en grupo de Voriconazol frente a 75% en el del Fluconazol, siendo necesario el tratamiento de los efectos adversos con mayor frecuencia en el caso de Voriconazol 30% que en el de Fluconazol 14%. Tambien fue mayor el número de pacientes que debieron suspender el tratamiento con voriconazol que frente a Fluoonazol.

    
    b.- Estudios No-Comparativos

    1. Protocolos 303; 309/604 y programa de Uso Compasivo: Recoge el empleo de Voriconazol sobre 106 pacientes con Candidiasis orofaringea, y candidiasis sistémicas y diseminadas refractarias.

       Los pacientes presentaron infección fúngica y habían estado en tratamiento previo con un antifúngico adecuado durante 6 días en candidiasis sistémicas o 14 en candidiasis orofaringeas.

       Respuesta Completa (RC): Resolución de síntomas clínicos y Microbiológicos de la infección.

       Respuesta Parcial (RP): Mejoría clínica de los síntomas clínicos atribuibles a la infección.

       RESULTADOS:

       Duración media del tratamiento: 54-65 días.

       La distribución por grupos de pacientes y resultados fue:

       Indicación	Duración Tto	Nº pacientes	RC	RP	Total (%)
       Candidemia	54-65 días	21	3/21	7/21	10/21 (47,6%)
       Candidiasis invasiva o diseminada		34	6/34	8/34	14/34 (41,2 %)
       Candidiasis orofaringea (VIH)		51	19/51	12/51	31/51 (60,8%)
       Total Pacientes		106	28/106	27/106	55/106 (51,8%)

    2. Protocolo 150/304. Pacientes con Aspergillosis refrectaria a Anfotericina B.

       Número de pacientes fue de 137 en el análisis por Intención de Tratar y de 101 el de pacientes evaluados según protocolo. Los pacientes en su mayoría presentaban neoplasias de diverso origen.

       RESULTADOS

       La duración de la terapia fue de 4 a 24 semanas.

       Respuesta	ITT (n= 137)	PE (n=101)
       Completa	49 (35,8%)	37 (36,6%)
       Parcial	25 (18,2%)	17 (16,8%)
       Total	74 (54,0%)	54 (53,5%)

    3. Protocolo 309/604, Pacientes con infección por Scedosporium spp y Fusarium spp. Todos era pacientes inmunocomprometidos.

    RESULTADOS

    Microorganismo	Localización	Respuesta
    Scedosporium spp	Cerebral	9/15 (60%)
    Fusarium spp	Ojo, diseminada, sinus	9/21 (42,9%)

    CONCLUSIÓN

    El Voriconazol se debería constituir en alternativa de tratamiento en caso de fallo de terapia con Anfotericina lipídica en casos de Candidiasis sistémicas y Aspergilosis. Dado que puede administrarse por vía oral debería indicarse, especialmente, en aquellos pacientes que puedan tolerar la vía oral utilizando terapia secuencial.

    Su utilidad en Candidillas Orofaringea es muy limitada y en el ensayo publicado al respecto no demuestra mejor eficacia ni seguridad que Fluconazol, por lo que no sería de elección en esta indicación

    Dado que existen mayor número de estudios y es más económica que Caspofungina debería, ser primera alternativa en caso de fallo de terapia con Anfotericina Lipídica o Fluconazol, y con especial interés en caso de que se espere que el paciente tolere la vía oral.