Dermatología Rev Mex 2005;49:59-68
Artículo de revisión
Rodolfo Navarro Jiménez,* Alfredo Feria Velasco,** Quetzalli Navarro Hernández***
RESUMEN
El vitíligo es una dermatosis común, afecta del 1 al 8% de la población mundial, se manifiesta independientemente de la edad, sexo y color de la piel. Se distingue por la muerte de los melanocitos epidérmicos, lo que produce ausencia de melanina. Se forman lesiones despigmentadas de forma y tamaño variable, con tendencia a crecer de manera permanente. Existen diversas hipótesis con respecto a su causa, pero ninguna es definitiva. En la mayor parte de los casos se desconoce la causa precipitante, lo que sugiere que el vitíligo es un síndrome, más que una enfermedad nosológica definida.
Palabras clave: síndrome vitíligo, muerte del melanocito, causa.
ABSTRACT
Vitiligo is a common hypopigmentary disorder, occurring in about 1-8% of the world's population regardless of age, sex, and skin color. It is characterized by a loss of melanocytes resulting in absence of melanin, sharply demarcated depigmented lesions with variable size and shape that tend to expand over time. There are several theories on vitiligo etiology, but no data to definitively prove one theory over another. Vitiligo has not been convincingly elucidated in most cases; it is thus more likely to be a syndrome due to varying underlying causes rather than a separate disease entity.
Key words: vitiligo syndrome, death of melanocytes, etiology.
* Departamento de Dermatología, Hospital Presidente Juárez, ISSSTE. Facultad de Medicina y Cirugía, Universidad Autónoma Benito Juárez de Oaxaca.
** Unidad de Morfología de Alta Resolución, Centro Universitario de Ciencias Biológicas y Agropecuarias, Universidad de
Guadalajara.
*** Médico familiar, ISSSTE, Oaxaca.
Correspondencia: Dr. Rodolfo Navarro Jiménez. 16 de septiembre
núm. 529, Col. Fernando Gómez Sandoval, Oaxaca, Oax., CP
68129. Tel.: (01-951) 511-0596. E-mail: ok_station@hotmail.com
Recibido: febrero, 2004. Aceptado: diciembre, 2004.
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El vitíligo es un trastorno enigmático de la pigmentación cutánea; es una hipomelanosis idiopática adquirida que se distingue por manchas acrómicas, rodeadas de un halo hiperpigmentado. Se manifiesta a cualquier edad y su característica histológica primordial es la ausencia de melanocitos en las manchas. 1 Ocurre entre 1 y 8% de la población mundial. 1,2 Las manchas aparecen en forma gradual, con distribución simétrica y cuando afectan zonas pilosas también existe pérdida del pigmento. La mancha se localiza en cualquier parte del cuerpo, principalmente en los párpados, alrededor de la boca (para poder observar las zonas amelanóticas y sus márgenes se utiliza la diascopía 3 ), los dedos de las manos en sus caras laterales y zona distal, el dorso de las manos, los antebrazos, los codos, las rodillas, las axilas, el cuello, el ombligo, el pliegue inguinal, alrededor del ano, el escroto y el glande. 4 En la vulva se manifiesta como una placa blanca bien definida, de dibujo irregular sobre un fondo de piel normal o morena, con superficie flexible o normalmente lisa. 5 El curso del vitíligo es impredecible, su evolución es caprichosa, la historia natural de episodios es una lenta progresión que puede exacerbarse rápidamente o estabilizarse. Se considera vitíligo estable cuando el enfermo no muestra nuevas lesiones, o cuando las lesiones viejas no experimentaron crecimiento en dos años, 6 y vitíligo activo cuando aparecen nuevas lesiones y agrandamiento de las viejas en los tres meses anteriores a la primera consulta. 7 Se indican diversos tratamientos, entre los que destacan: aplicación de melanocitos obtenidos mediante cultivo, 8,9 transferencia de melanocitos por succión de ampolla, 10,11 dermabrasión y aplicación de injertos ultrafinos, 12,13 aplicación de mini injerto autólogo de piel y administración de 8 metoxipsoraleno, 14 PUVA 15 y corticoesteroides tópicos. 16
PATOGENIA
La patogenia del vitíligo no está del todo definida y en la mayor parte de los casos se desconoce la causa precipitante. Se proponen diversas teorías para explicar el daño que sufre el melanocito; éstas exponen los distintos fenómenos que ocurren en la destrucción del sistema pigmentario de la piel; 17,18 sin embargo, dicho mecanismo puede ser mucho más complejo de lo que se sugiere. La destrucción del melanocito se observa primero en la epidermis y más tarde en el reservorio folicular. 19 Entre los elementos que se mencionan en esta destrucción, ya sea solos o en conjunto, están: autoanticuerpos, citotoxicidad, alteraciones enzimáticas, neuropéptidos, catecolaminas, moléculas de adhesión intercelular, integrinas, interleucinas, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de necrosis tumoral á , peróxido de hidrógeno, monoaminooxidasa A, tetrahidrobiopterina, genes, agentes virales, alteraciones estructurales y funcionales de la misma célula pigmentaria, apoptosis, etc. En relación con los fenómenos autoinmunitarios, se sugiere la existencia de una aberración de la inmunovigilancia que produce destrucción, disfunción o ambas en los melanocitos. 1 En esta hipótesis se propone la formación de autoanticuerpos contra antígenos del sistema melanogénico, 20,21 lo que resulta en melano-toxicidad o inhibición de la formación de melanina. 22. Estos autoanticuerpos circulantes se dirigen
Figura 1. Epidermis que muestra ausencia total de melanocitos.
Tinción hematoxilina-eosina 40X.
Figura 2. Epidermis que muestra melanocitos abundantes (células
claras de Masson). Tinción hematoxilina-eosina 40X.
Figura 3. Vitíligo vulgar en el dorso y los glúteos.
Figura 4. Vitíligo facial.
a los antígenos de 65 kDa, ubicados en la superficie del melanocito 23 y se denominan VIT 90, VIT 75 y VIT 40. 24 Los anticuerpos de pacientes con vitíligo se utilizan para detectar proteínas de 165, 90, y 68 kDa de células de melanoma. 25 A favor de esta teoría destaca el hecho de que en el vitíligo pueden manifestarse conjuntamente trastornos autoinmunitarios, y son muchos los reportes que lo relacionan con enfermedad tiroidea, diabetes, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, alopecia areata, alopecia universal, porfiria cutánea tarda, miastenia grave, morfea, liquen escleroatrófico, nevo de Sutton y lepra lepromatosa. 26-30.
En la síntesis de melanina se requiere tirosinasa, enzima de gran importancia para llevar a cabo la conversión de tirosina a dopa. Dado lo complicado del proceso por lo prolongado, ramificado e incompleto de su vía, así como por las estructuras químicas complejas de los heteropolímeros de la melanina y su insolubilidad, su determinación se vuelve compleja; 31 por esto, aún no se aclara del todo la fórmula estructural. 32 De las estructuras complejas que se requieren en la formación de la melanina destaca la tirosinasa, que se considera uno de los principales autoantígenos; 33 esto, a su vez, se corrobora con los anticuerpos antitirosinasa. 34 Se encontró correlación significativa entre HLA-13 y el vitíligo con anticuerpos antitiroideos, 17 así como HLA-DR4, DR- 5, Bf3, C4A3, C4B1, DQW3. 35,36 En modelos de estudio para vitíligo, como los pollos de la línea Smyth, se observaron tres proteínas que se consideran antígenos; éstas son: tirosinasa, proteína relacionada con la tirosinasa-1 (TRP-1) y proteína relacionada con la tirosinasa-2 (TRP-2). La TRP-1 es reconocida por los autoanticuerpos. 37
Se reportan similitudes con respecto a la autoinmunidad observada en el vitíligo y la inmunidad que se manifiesta en el melanoma. 38 Así, no sólo se detectan los anticuerpos dirigidos a la tirosinasa-2 en los enfermos con vitíligo, sino que también se observan concentraciones altas de anti-TRP-2 IgG en pacientes con melanoma, a los que se les realizó inmunoterapia activa específica. Además del melanoma, estos pacientes tienen la despigmentación propia del vitíligo. 39 La respuesta inmunitaria del melanoma es responsable de la destrucción de células de melanoma y de melanocitos, lo que produce la despigmentación clásica del vitíligo. La manifestación final de lesiones vitiligo-like mejora el pronóstico de los pacientes con melanoma y se sugiere que la IgG influye en esta respuesta. 40 Los anticuerpos de pacientes con vitíligo se utilizan en el reconocimiento de antígenos de células de melanoma. 25 Cuando se utilizan células T como inmunoterapia para la destrucción de células de melanoma, se observa que dicha destrucción no sólo es para los antígenos tumorales, también para los melanocitos normales. 41 Los CD4 participantes reconocen glicoproteínas melanosómicas, tanto en el melanoma como en el vitíligo. 42
La citotoxicidad dirigida al melanocito puede ser un episodio secundario en la patogénesis de la enfermedad, 43 y se ve influida por células T y apoptosis. 44 Desde el punto de vista experimental, se observó infiltración de células mononucleares, T y Ben la pulpa de las plumas de los pollos de la línea Smyth con vitíligo espontáneo, lo que provoca directa o indirectamente la destrucción del melanocito. 45,46 En los pollos de la línea DAM se apreciaron cambios en los melanocitos coroidales, donde hubo incremento de material citoplasmático, irregularidades de los melanosomas, retracción de dendritas, formación de compartimientos en los melanosomas y, finalmente, necrosis. 47
En biopsias de zonas lesionadas (perilesionales y sanas de pacientes con vitíligo inflamatorio) analizadas por inmunohistoquímica, se determinó la composición de los infiltrados y se encontró incremento de CD8/CD4 en la piel perilesional, mientras que en la dermis perilesional y lesionada se observó aumento de macrófagos; esto, a su vez, sugiere reactividad inmunitaria local en la destrucción del melanocito. 48 Al estudiar el vitíligo tricrómico (que es una variante del vitíligo activo), se observó disminución de melanocitos, degeneración vacuolar focal de células del estrato basal e inflamación ligera en la epidermis y la dermis. 49 Mediante microscopía de luz y electrónica se confirmó la implicación de melanocitos, queratinocitos y células de Langerhans, así como premelanosomas aislados o en grupos en el estrato basal y queratinocitos suprabasales en la epidermis normal y lesionada. 50 Se sugiere la participación de
Figura 5. Vitíligo acral en el dorso del pie.
Figura 6. Vitíligo acral en los dedos de las manos.
Figura 7. Vitíligo acral. Acromía en el codo.
mediadores neuroquímicos en la destrucción del melanocito e inhibición de la producción de melanina, lo que se confirma clínicamente con el vitíligo segmentario, vitíligo de piel neurológicamente afectada y vitíligo que respeta miembros paralizados. 1 Se mencionan diversos neuropéptidos en la patogenia, y se les relaciona con la inducción de la respuesta inflamatoria inicial; 51 al que más se le atribuye participación en la despigmentación es el neuropéptido Y, el cual se observa en las manchas de vitíligo. 52 Mediante inmunofluorescencia se determinaron características inmunocitoquímicas de la epidermis, unión dermoepidérmica, dermis papilar y reticular, así como de los apéndices cutáneos de áreas marginales, lesiones de vitíligo y controles sanos. En todos ellos se estudió la sustancia P, péptido relacionado con la calcitonina, así como el polipéptido intestinal vasoactivo, neuropéptido Y y somatostatina. Se observó elevación de las concentraciones de neuropéptido Y, tanto en áreas marginales como de piel afectada con vitíligo. 52-54 Dicho neuropéptido tiene relevancia en la patogénesis de la enfermedad.
En relación con el vitíligo segmentario, se encontraron anormalidades de las fibras nerviosas dérmicas en las placas del mismo, lo que provoca perturbacionesvasomotoras en la secreción sudoral de las lesiones. 17 Asimismo, se observó incremento significativo de á y adrenorreceptores, por lo que existe disfunción de nervios simpáticos en la piel afectada. 55
Los pacientes con vitíligo no segmentario muestran altas concentraciones de catecolaminas y de algunos de sus metabolitos como: norepinefrina, normetanefrina, 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol y ácido homovanílico. Dicha elevación se hace más evidente cuando el vitíligo se encuentra en estadio progresivo y reciente donde, además, hay aumento de epinefrina. 56 Las catecolaminas elevadas son importantes, pues aumentan la actividad de la monoaminooxidasa-A y, por tanto, se inactiva la catalasa, necesaria en la remoción del peróxido de hidrógeno y en la síntesis de melanina a partir de L-tirosina. 57
En el vitíligo progresivo, en comparación con el estable, hay elevación de las concentraciones séricas de las moléculas de adhesión intercelular, 58 molécula importante en los procesos inflamatorios, así como de interleucina-2R, 59,60 interleucina- 6 y factor de necrosis tumoral alfa. 61 La elevación de estos elementos sugiere una fuerte relación con el daño al melanocito y, por ende, con la actividad de la enfermedad. Además, la pérdida del melanocito se ve favorecida por la falta de integrinas, la ausenciade éstas provoca un efecto antiadhesivo, lo que contribuye a su pérdida. 62
Aunque no se sabe cuál es el papel que desempeña el factor de crecimiento de fibroblastos en la patogenia del vitíligo, se le menciona como elemento importante en su desencadenamiento. Este factor se estudió en pacientes con dicho padecimiento, tanto en suero como en líquido de ampollas de lesiones, y se encontraron concentraciones elevadas del mismo, en comparación con los controles sanos. 63 Otro fenómeno que se manifiesta en los melanocitos de vitíligo es un desequilibrio en el sistema oxidativo, que origina radicales libres; éstos, a su vez, provocan daño irreversible. Se observa marcada reducción de glutatión y de glutatión peroxidasa, así como incremento de superóxido dismutasa y de óxido nítrico. 64 Los pacientes con vitíligo muestran acumulación de peróxido de hidrógeno en su epidermis. 65 Si se comparan los melanocitos normales con los de vitíligo, los últimos muestran disminución significativa de la actividad de la catalasa y de ubiquinona. Estas concentraciones producen acumulación de peróxido de hidrógeno epidérmico y altas concentraciones de tetrahidrobiopterina (6-BH 4 ) en la epidermis. 66-68 El incremento de la tensión oxidativa se relaciona con vacuolización y muerte temprana del melanocito; 69,70 el aumento de biopterina se asocia con citotoxicidad dirigida a melanocitos y con alteraciones en el transporte del calcio, elemento importante en la supervivencia del melanocito. 71 La producción exagerada de peróxido de hidrógeno y la tetrahidrobiopterina (potente inhibidor de la fenilalanina hidrolasa) aumentan la actividad de la monoaminooxidasa A. Ésta inactiva a la catalasa 57,72 y, como consecuencia, disminuye o se pierde la capacidad de sintetizar melanina por vía de la tirosinasa.
Cuando los melanocitos no están completamente ausentes de la epidermis despigmentada, pueden restablecer su función al remover el peróxido de hidrógeno. 50 Por ende, se propone el uso de pseudocatalasa para sustituir a la catalasa en la degradación de este exceso, 73 ya que su administración tópica logra detener la actividad del padecimiento y promueve la repigmentación. 74
Se observa un defecto intrínseco, estructural y funcional en el retículo endoplásmico rugoso (RER) del melanocito y se reporta que los melanocitos de vitíligo contienen RER dilatado. 75 Los melanocitos de ratones con parches de vitíligo muestran anormalidades importantes: destacan los compartimientos anormales de los melanosomas, dilatación exagerada del retículo endoplásmico rugoso y muerte prematura. 76 En los bulbos de los pelos blancos de ratones con vitíligo se observó rotura de la membrana basal, subyacente a los melanocitos, y herniación de los mismos en la papila dérmica. La falta de melanocitos en la membrana basal también provoca ausencia de pigmento melánico 77 en el vitíligo temprano del humano; además, se aprecia pérdida de la célula de Merkel. 78
Se han estudiado diversas proteínas en relación con los genes en la inducción del vitíligo, tanto en humanos como en animales de experimentación. Los pollos de la línea Smyth con dicho padecimiento se relacionan con genes virales. 79 Asimismo, el herpes virus es uno de los posibles implicados en la causa de la enfermedad. 80 Al parecer, algunos casos de vitíligo se deben al citomegalovirus. 81 Se reporta que la proteína c-kit desempeña un papel relevante en los humanos. Dicha proteína se considera un receptor transmembrana perteneciente a las células pigmentarias, derivadas de la cresta neural, y se utiliza en su proceso de migración, donde además se requiere el ligando denominado factor Steel. La proteína c-kit y el factor Steel son necesarios para que el melanocito pueda sobrevivir y proliferar; los individuos que tienen mutaciones en los genes de cualquiera de estas proteínas tienen deficiencias en su pigmentación. 82 Se estudió su expresión al utilizar anticuerpos monoclonales contra c-kit y se encontró reducida en las lesiones de vitíligo. 83,84 Se requiere GTP-ciclohidrolasa en la formación de tetrahidrobiopterina. Por esto, se considera que las mutaciones del gen GTP-ciclohidrolasa son causantes del vitíligo en el humano. 85 De igual forma, se sugiere que las mutaciones en el gen catalasa contribuyen a deficiencia en su actividady la consecuente acumulación de peróxido de hidrógeno. 86 Se analizó el fenómeno de apoptosis a fin de corroborar si existía relación con la patogenia del vitíligo. En este fenómeno existen genes que lo inducen o lo frenan; 87 aunque se menciona que la apoptosis tiene participación, 44,88 aún no se ha podido demostrar.
Se estudiaron los genes p53, p21, Bcl-2 y Bax que la inducen y no se encontraron diferencias en melanocitos normales y melanocitos de vitíligo, por lo que se sugiere la poca probabilidad de que las alteraciones de las moléculas reguladoras de apoptosis causen vitíligo. 89 En relación con los derivados fenólicos que inducen despigmentación cutánea, se considera que la citotoxicidad y apoptosis inducida por estos derivados es independiente de la actividad de la tirosinasa. 90
CONCLUSIÓN
Son muchos los fenómenos que se proponen para explicar el origen del vitíligo, tal vez en el transcurso del tiempo surjan aún más; sin embargo, su explicación puede ser mucho más compleja de lo que hasta la fecha se ha propuesto. Esto sugiere que el vitíligo es un síndrome (síndrome vitíligo), más que una enfermedad nosológica definida, el cual puede formar parte de una gama variada de padecimientos.
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Artículo publicado en volumen 49, número 2, marzo-abril, 2005
Dermatología,Revista mexicana.
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Publicación autorizada por su autor.