LA QUIRALIDAD EN LOS MEDICAMENTOS

LA QUIRALIDAD EN LOS MEDICAMENTOS

Introducción:

Etanol (C2H5OH) y éter dimetílico (CH3OCH3) son isómeros: compuestos diferentes que tienen la misma formula molecular; en este caso: C2H6O.

Se denominan isómeros constitucionales a aquellos isómeros que difieren en el orden de conectividad de sus átomos, es decir, tienen diferente estructura. Por ejemplo:

propanol
(Formula molecular: C3H8O)

Los estereoisómeros son isómeros que difieren sólo en el arreglo espacial de sus átomos. No son constitucionales porque sus átomos están conectados en el mismo orden; sólo difieren en la orientación de éstos en el espacio.

Se dividen en dos categorías generales:

Enantiómeros, que son estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes de espejo entre sí, pero éstas no pueden ser sobrepuestas una en la otra por lo que no coinciden en todas sus partes.

Diasterómeros, que son estereoisómeros que no son imágenes de espejo entre sí.

Un ejemplo claro de de lo que son enantiómeros son las manos: la mano derecha es la imágen de espejo de la mano izquierda:

manos

Al tratar de sobreponer una en la otra (en el mismo plano) observamos que no es posible lograr que ambas coincidan en todas sus partes. Por eso son dos manos y no la misma repetida dos veces:

manos

Un objeto que no se puede sobreponer a su imágen de espejo se denomina quiral. Si el objeto y su imágen de espejo pueden hacerse coincidir e todas sus partes, entonces ese objeto es aquiral (no quiral).

La quiralidad en los objetos se debe a que éstos carecen de un plano o un punto de simetría (son asimétricos). Esta característica es la responsable de que las imágenes de espejo no sean idénticas ni puedan sobreponerse una en la otra.

Los enantiómeros ocurren en aquellas moléculas que son quirales.

Un distintivo estructural que podrían poseer las moléculas quirales es el siguiente: un carbono tetrahedal que enlaza cuatro átomos o grupos diferentes entre sí. Este carbono recibe el nombre de carbono asimétrico o carbono quiral o carbono estereogénico. Una molécula que posea un sólo carbono quiral existe como un par de enantiómeros; si posee más de un carbono quiral, entonces podría existir en varios pares de enantiómeros, que serían disterómeros entre sí.

La configuración es el arreglo u orientación espacial de los átomos enlazados al carbono quiral. Esta configuración se determina aplicando las reglas de secuencia de Cahn, Ingold y Prelog y se denomina con las letras R o S. De esa forma se puede distinguir entre los dos enantiómeros.Por ejemplo:

2-butanol

La mezcla en partes iguales de dos enantiómeros se conoce como mezcla racémica o racemato.

Los enantiómeros tienen las mismas propiedades físicas, excepto por la dirección de rotación de luz polarizada en un plano (rotación específica): uno gira ese plano hacia la derecha, se denomina dextrorotatorio, y se designa (+), el otro, levorotatorio, gira el plano hacia la izquierda y se designa (-). La rotación específica y la configuración son propiedades independientes entre sí.

En cuanto a propiedades químicas, los enantiómeros sólo difieren en la rapidez con que reaccionan con un compuesto quiral.

Medicamentos Quirales:

Muchos de los medicamentos son quirales y se expenden como mezclas racémicas o como un sólo enantiómero. En la actualidad, hay una gran tendencia en la industria de los medicamentos de producir lo que se conoce como "canjes racémicos" (racemic switches): drogas quirales ya aprobadas como racematos, pero que se están re-desarrollando como un sólo enantiómero. La idea detrás de estos "canjes racémicos" se basa en lo siguiente: los enantiómeros exhiben comportamientos distintos cuando se someten a un ambiente quiral.

Por ejemplo, el cuerpo humano es un ambiente quiral, por lo que debe producirse una diferenciación entre los enantiómeros. Esta discriminación entre enantiómeros - o reconocimiento quiral- depende del grado de interacción que exhibe cada enantiómero con el lugar de enlace quiral del cuerpo. Por ejemplo, en la siguiente figura el reconocimiento quiral descansa en la ausencia de la conección D-D conjuntamente con las otras dos interacciones.

También, el reconocimiento quiral puede incluir interacciones con ciertas estructuras aquirales que poseen lados o ligandos estereoquimicamente no equivalentes (heterotópicos). Por ejemplo, etanol es aquiral, pero los hidrógenos denominados HR y HS son heterotópicos. Estos se denominan enantiotópicos si el remplazo de uno u otro con un ligando diferente da el uno o el otro de un par de enantiómeros (el R o el S). El carbono se denomina proquiral porque el remplazo de uno de esos dos hidrógenos lo convierte en un carbono quiral o estereogénico. El hidrógeno HR es, entonces, pro-R , y el HS es pro-S:

En la catálisis enzimática oxidativa de etanol para formar acetaldehído, sólo se elimina el HR. En este caso, el reconocimiento quiral depende de la enzima que discrimina entre los dos hidrógenos:

Por otro lado, las moléculas planas pueden poseer lados o caras estereoquimicamente no equivalentes (caras heterotópicas). Por ejemplo, el ataque de HCN al acetaldehído puede ocurrir por cualquiera de sus dos caras heterotópicas. Esto produce la mezcla racémica de la cianohidrina de acetaldehído.

Si se usa un catalítico quiral especial que favorezca el ataque a una cara sobre la otra, la discriminación conduciría a la formación de uno de los dos enantiómeros.

Unicidad de los enantiómeros:

Se conoce que los medicamentos se unen en lugares específicos por medio de unos enlaces tridimensionales caraterísticos, de la misma manera que una llave se ajusta en lugares específicos en una cerradura para abrirla. El medicamento adecuado es la "llave" que puede ajustarse a "cerradura" receptora para generar la respuesta biológica deseada. En algunas instancias, dos "llaves" con pocas diferencias entre ellas pueden encajar en la misma cerradura, pero sólo una de ellas puede "abrir la puerta".

Frecuentemente los medicamentos racémicos contienen la actividad terapéutica en uno de los dos enantiómeros. Este es el que se pega al receptor y desencadena la respuesta adecuada; este es el agonista. El antagonista, se ajusta al mismo receptor pero no provoca la respuesta deseada, aunque podría tener otra actividad terapéutica, o efectos indeseables o simplemente ser farmacologicamente inerte.Así, por ejemplo:

Propanolol es un agente antirítmico: reduce el ritmo cardiaco así como las fuerzas contractiles del corazón. Se ha demostrado que sólo el S-(-)-propanolol es efectivo para el tratamiento de angina. De hecho, es 100 veces más potente que el isómero R-(+):

Ibuprofen: es una droga antiinflamatoria no-esteroidal (NSAID, por sus siglas en inglés) que presenta actividad terapéutica sólo en el isómero S-(+). Los estudios sugieren que este isómero alcanza los niveles terapéuticos en la sangre en unos 12 minutos, comparado con los 30 minutos que tarda el racemato. El isómero R-(-) se convierte ezimaticamente en el S-(+).

Metadona: el isómero R(+), conocido como levadona, usualmente se prescribe para tratar casos de daño severo en el hígado. La mezcla racémica se usa para el tratamiento de pacientes en el programa de desintoxicación de drogas adictivas.

Anfetamina: tanto la mezcla racémica como el isómero S(+), conocido como dexedrina, se prescriben como supresores del apetito. La dexedrina es de 3 a 4 veces más potente que el isómero R-(-).

L-Dopa: se prescribe para tratar le mal de Parkinson. Originalmente se administraba la mezcla racémica, la cual adolecía de serios efectos secundarios, como la granulocitopenia (reducción de glóbulos blancos).Actualmente se mercadea como el isómero S-(-), que no presenta los problemas del racemato. De aquí que los efectos negativos se pueden atribuir al isómero R-(+).

L-Metildopa: sólo el isómero S-(-) es efectivo para tratar la hipertensión. El isómero R-(+) contribuye a serios efectos secundarios.

Naproxen: sólo el isómero S-(-) es seguro para el consumo humano como antiinflamatorio (NSAID) ya que el R es una toxina del hígado. Como dato interesante, el medicamento es la sal de sodio (Naproxen sodio) que es levorotatoria. El ácido libre, su precursor, es dextrorotatorio. Sin embargo, tanto la sal como el ácido tiene la misma cofiguración: S.

Algunos medicamentos quirales poseen actividad terapéutica diferentes en cada enantiómero, es decir, se prescriben para tratar diferentes condiciones. Por ejemplo:

Tiroxina: S-(-) tiroxina es una hormona natural de la tiroide que se usa para el tratamiento de esa glándula. La R-(+) tiroxina se prescribe para reducir los niveles de colesterol seroso.

Propoxifeno: los enantiómeros se venden con diferente propósito: dextropropoxifeno como analgésico y levopropoxifeno como antitusivo.

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