Bajo la orden de don Pedro de Valdivia, Juan Bautista Pastene descubre y toma posesión de un puerto y la desembocadura de un río, al que los indígenas de un pueblo llamado Ainil llaman Ainilebo, el 22 de septiembre de 1544. Más tarde, el 12 de febrero de 1552, Pedro de Valdivia toma posesión efectiva de la ciudad dándole su nombre. El rey Carlos V de España le concede el escudo de armas, por cédula real del 18 de marzo de 1554. La destrucción de la ciudad, por parte de los indígenas en 1599, hace que España se olvide de la región. Pero la estadía de los holandeses (al mando, primeramente, de Enrique Brower, y luego de Elías Herckmans) despierta a los españoles de su letargo.
Estos
llegan nuevamente al territorio seis meses después que los
holandeses se han marchado. Los holandeses abandonan Valdivia el
28 de octubre de 1643. La ciudad es refundada en 1645 como plaza
fuerte por orden del virrey del Perú, don
Pedro de Toledo y Leiva. La misión fue
encargada al hijo del virrey, don Antonio
Sebastián de Toledo, Marqués de Mancera.
Se construyen, un tiempo después, los fuertes de Niebla, Corral, Mancera y Cruces. La ciudad, al ser la más austral del mundo en aquella época y poseer una forma difícil de subsistencia, fue usada como fuerte (para llevar soldados) y prisión (para llevar civiles, principalmente políticos y algún inocente). De esta manera, España se aseguraba una permanencia continua de personal en la zona. Valdivia pasa a depender de la Capitanía General de Chile en 1740.
Se reconstruye el sistema defensivo en 1770: 4 castillos, 3 fuertes y 10 baterías, las cuales eran controladas desde la ciudad y la isla de Mancera. Valdivia y Chiloé, debido a los movimientos de independencia, pasan a depender de Lima en 1812.
Lord Cochrane y las fuerzas patriotas atacan y vencen a las fuerzas españolas tomando posesión de la zona.
Entre 1850 y 1870, un contingente alemán llega a Chile. La mayoría es destinada a La Unión, Osorno, y Llanquihue. En Valdivia quedan industriales, artesanos, profesionales e intelectuales. A fines del siglo XIX, la industria valdiviana tiene un gran auge en Chile con fábricas, cervecerías, fundiciones y astilleros de renombre, entre otras. A principios del siglo XX se inaugura la industria siderúrgica de Altos Hornos de Corral; aparece el primer centro maderero de Chile; aparecen empresas de cabotaje y navieras. Todos estos logros decaen durante la 2ª Guerra Mundial, al colocar los capitales alemanes en las listas negras de las relaciones internacionales, las cuales impedían un buen comercio por parte de los colonos alemanes en la zona. En 1954 se crea la Universidad Austral de Chile, dándole a la ciudad un carácter cultural, que junto con el agro-industrial, pronosticaban un gran futuro para la ciudad y sus alrededores. Pero el 22 de mayo de 1960, un terremoto azota la región. Valdivia queda en el epicentro del movimiento telúrico, el cual termina con muchas vidas y derriba edificios, cambiando la fisonomía de esta ciudad. Terrenos completos bajan de nivel, tomando el nombre de barrios bajos. Se crean lagunas en la salida sur de la ciudad por el anegamiento del río. Las industrias desaparecen. El poder industrial se duerme, dando paso al actual turismo.