UTJECAJ MDMA NA MOZAK… (hr

UTJECAJ MDMA NA MOZAK… (hr. verzija 1.00)

Izvor: http://www.dancesafe.org/

Prijevod: cvik (skypup@puckoff.com)

 

 

Ovo je model tipičnog ljudskog mozga koji pokazuje neka osnovna područja. ne morate ih sva zapamtiti. Ovo je samo zagrijavajuća slika.

 

Ovo je model tipične moždane stanice ili neurona. Vaš mozak sadrži milijarde moždanih stanica. Moždana stanica se sastoji od tijela stanice, koja čuva DNA, dendrita koji primaju kemijske signale iz drugih stanica i aksona (neurita), koji nosi električni signal od tijela stanice do završetaka aksona. Završetci aksona sadrže kemikalije koje nazivamo “neurotransmiteri”, koji se izlučuju da bi stanice mogle komunicirati sa obližnjim stanicama.

Serotonin je neurotransmiter i neke moždane stanice imaju aksone koji sadrže samo serotonin. One se nazivaju "serotoninski neuroni". Druge moždane stanice proizvode i izlučuju drugačije neurotransmitere, kao dopamine ili norepinephrine, a neke proizvode i izlučuju više od jednog neurotransmitera. U svakom slučaju vaše serotoninske stanice proizvode i izlučuju samo serotonin.

Ovdje možete vidjeti kako završeci aksona, koji sadrže serotonin, priliježu vrlo usko na dendrite drugih, obližnjih neurona. Primjetite razmak između završetka aksona serotoninskog neurona i dendrita slijedećeg neurona. Ovaj razmak se naziva sinapsa i to je mjesto na kojem se oslobađa serotonin. Uskoro ćemo pobliže promotriti sinapsu i vidjeti što se događa kada ecstasy izazove oslobađanje velike količine serotonina na tom mjestu. Ali prvo, pogledajmo kako su serotoninske stanice raspoređene po mozgu.

 

Većina serotoninskih stanica (crvene boje) počinju u specifičnom području moždanog korijena koji se zove "raphe nuclei”. Njihovi dendriti i tijela stanica se nalaze ovdje i imaju jako duge aksone koji se protežu u sve ostale djjelove mozga. Serotoninski aksoni su puno gušći i imaju puno više drvolikih grananja nego što smo mogli prikazati ovim crtežem. Također su puno duži nego što ih diagram može prikazati. Kada bi mogli rastegnuti serotoninski neuron na stol ispred vas, bio bi dug oko 30 cm, a i dalje se ne bi vidio koliko je tanak. Većina ljudi misli da su moždane stanice kraće i ograničene određenim djelom mozga (plave boje). Dok su neke stanice takve to nije slučaj sa serotoninskim stanicama.

Nije ni čudo što serotonin igra tako važnu ulogu u toliko moždanih funkcija kao što su regulacija raspoloženja, broj otkucaja srca, san, apetit, bol…

 

 

 

 

 

Ovo je prava fotografija serotoninskih stanica (uglavnom aksona) u štakorovom mozgu. Primjetiti ćete drvoliko grananje aksona. Tamni prostor oko serotoninskih stanica je zapravo gusto popunjen drugim moždanim stanicama. One se ne vide na ovoj slici jer su samo serotoninske stanice obojane da bi bile vidljive.

 

 

 

 

 

Ecstasy uzrokuje da vaši serotoninski neuroni (žute boje) oslobode velike količine serotonina (male crvene točkice) koje se nalaze u završecima aksona. Ovo masovno oslobađanje serotonina je odgovorno za primarne subjektivne efekte MDMA. MDMA također oslobađa neurotransmitere dopamin i norepinephrine. Uloga ova dva neurotransmitera u MDMA efektu biti će objašnjena kasnije u slideshow-u.

 

 

Unutar završetaka aksona nalaze se mali mjehurići koji sadrže molekule serotonina. Kada električni naboj dođe do aksona, ti mjehurići se sjedine s vanjskom membranom aksonskog završetka i oslobode serotonin u sinapsu. Mi ćemo pobliže pogledati ovaj dio jer puno toga ode u sinapsu. Ali prvo pogledajmo 3D crtež mjehurića unutar serotoninskog aksona.

 

 

Crtež: Gayle Gross de Nuñez i Savantes, 1996

Ovo je umjetnikovo viđenje pogleda unutar serotoninskog završetka aksona. Mjehurići plutaju okolo crpeći serotonin i kada ih električni impuls koji dolazi niz akson usmjeri oni se spajaju s membranom i oslobode serotonin u sinapsu.

Približimo li se sinapsi, možemo vidjeti molekule serotonina kako plutaju naokolo. Također možemo vidjeti transportere ponovne pohrane (reuptake transporter) serotonina na membrani završetka aksona kao i receptore na dendritu obližnjeg neurona. Da bi razumjeli kako MDMA radi u mozgu i zašto proizvodi efekat koji proizvodi, trebate znati što ti transporteri ponovne pohrane i receptori rade. Ali prvo pogledajte pravu fotografiju sinapse...

 

 

Ovo je stvarna fotografija završetka serotoninskog aksona (gore), dendrita (dolje), i sinapse između to dvoje. Primjećujete mjehuriće pune serotonina unutar završetka aksona. No na ovoj slici se molekule serotonina ne mogu vidjeti kao ni transporteri ponovne pohrane ili receptori jer su pre mali. Međutim možete zamisliti molekule serotonina kako plutaju unutar sivog područja. Također, primjetite da se vide još neki dendriti iako nisu obojani kao ovaj svijetli.

 

Ovdje počinje zabava

 

Ovo je povećana slika oslobađanja serotonina iz mjehurića u sinapsu.

Serotoninski receptori: Primarni razlog subjektivnog efekta ecstasy-ja.

S druge strane sinapse, pričvršćeni za membranu dendrita, nalaze se receptori. Postoje receptori za razne neurotransmitere. Recimo da su grimizni receptori za serotonin, a zeleni za dopamin. Primjetit ćete kako se molekula serotonina lako spoji s receptorom serotonina ali se ne može spojiti s dopaminskim receptorom (ili bilo kojim drugim). Do ovoga dolazi jer su serotoninski receptori napravljeni posebno za molekule serotonina. Kada se molekula serotonina prikači za receptor, a to nazivamo povezivanje receptora, receptor šalje kemijsku informaciju niz dendrit do tijela stanice neurona. Tada tijelo stanice odlucuje, na osnovi informacija koje dobije od svih receptora zajedno, da li hoće ili neće ispustiti električni impuls niz svoj akson. Ako se pojavi kritična količina povezanih receptora onda će akson ispustiti impuls, što će izazvati oslobađanje drugih neurotransmitera u druge sinapse. Na ovaj način vaš mozak komunicira i ovako nešto se događa u vašem mozgu normalnim tempom cijelo vrijeme.

Istraživanja su pokazala da na vaše raspoloženje djelomično utječe i količina serotoninskih povezivanja receptora. Kada ste sretni, vjerojatno imate više serotoninskih receptora aktivirano. Pozitivni događaji u vašem životu (kao npr. zaljubljivanje) uzrokuju veće oslobađanje serotonina i time povećavaju povezivanje receptora. Isto to čini i ecstasy.

Nakon nekog vremena molekula serotonina će se odvojiti od receptora i odplutati natrag u sinapsu. Kada se to desi, receptor prestaje slati kemijske signale u tijelo stanice i čeka slijedeću molekulu serotonina.

(Ovo žuto na membrani aksonskog završetka su transporteri ponovne pohrane serotonina. O njima još ne morate brinuti.)

Nakon otprilike jedan sat od uzimanja Ecstasy-ja
(u hrvata poznato kao špica)

Kada uzmete Ecstasy, mjehurići oslobađaju ogromne količine serotonina u sinapsu. Ovo značajno povećava serotoninsko povezivanje receptora (više serotonina u sinapsi znači veća šansa da se neki od njih poveže s receptorom). Ova povećana receptorska aktivnost vodi do značajnih promjena u moždanom električnom nabijanju i primarno je odgovorno za MDMA iskustva (npr. empatiju, sreću, pojačanu društvenost, pojačan osjet dodira, itd.). Također možete primjetiti određenu količinu dopamina u sinapsi (ono plavo). MDMA također uzrokuje oslobađanje dopamina (iz dopaminskih stanica) ali nemojmo još o tome. Imajte to na pameti jer će nam trebati kasnije kad dođemo do neurotoksičnosti. Za sada samo primjetite da su se aktivirali i dopaminski receptori.

Učinak normalne doze ecstasy-ja traje otprilike četiri do šest sati. Mi ćemo promatrati što se događa u mozgu za vrijeme raznih faza ecstasy iskustva, kao i neke promjene koje se mogu pojaviti u mozgu nakon dugotrajne, česte upotrebe. Sada pogledajmo “transportere ponovne pohrane” (ono žuto koje liči na "H"). Da bi razumjeli kako ecstasy djeluje u mozgu, važno je znati što oni rade.

 

Transporteri ponovne pohrane serotonina

Istovremeno povezujući se s dendritskim receptorima, molekule serotonina se također povezuju s “transporterima ponovne pohrane" na membrani aksona. Ovi prenosnici uzmu molekulu i odnesu je natrag do završetka aksona. Njih nekad zovemo "pumpe" i može ih se shvatiti kao okretna vrata. Serotonin uđe na jednu stranu, a vrata se okrenu i izgurnu ga na drugu.. Ovdje smo prikazali četiri pumpe ponovne pohrane u raznim položajima prenošenja serotonina. Zamislite ih kako se okreću i prenose serotonin iz sinapse natrag u akson.

Prenosnici ponovne pohrane smanjuju količinu serotonina u sinapsu. Zapamtite da su to jednosmjerna vrata. Serotonin kroz njih ne ide u drugom pravcu. Može biti ispušten u sinapsu samo iz mjehurića. Dok reuptake pumpe vuku serotonin natrag u akson dio serotonina dođe do mjehurića, odakle MDMA može prouzročiti da ga se opet oslobodi. Također, dio se “slomi” zbog Monoaminske Oxidase. To ćemo prikazati na slijedećim slikama.

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoaminska Oxidasa razbija vaš serotonin

Otprilike tri sata od kako je ecstasy počeo djelovati, vaši prenosnici serotonina su odvojili previše serotonina sa sinapse, ali u okolini ih je ostalo još dosta koji bi mogli aktiviati receptore pa još uvijek osjećate željene efekte droge. Uskoro će transporteri ponovne pohrane ukloniti većinu serotonina od sinapse i vi ćete se početi “spuštati”.

Rekli smo na prošloj sličici da dio serotonina sam nađe put u receptor gdje MDMA uzrokuje da se opet oslobodi. Ovo je istina, ali primjetite male čekiće unutar aksona. To je "monoaminska oxidasa" (MAO), enzim koji razbija serotonin (serotonin je, sjetite se, monoamina). Nakon što vaše pumpe ponovne pohrane uklone serotonin, MAO ga većinu lomi. MAO zapravo ne izgleda kao čekić, ali se kao čekić koji razbija molekule serotonina lako pamti njegova funkcija. (Za više informacija o MAO i opasnostima uzimanja ecstasy-ja sa ometačima MAO-a, kliknite ovdje.) Također primjetite kako su receptori dopamina još uvijek aktivni.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kada se počnete spuštati…

Prvo, uočite da se broj aktiviranih serotoninskih receptora smanjio jer je manje serotonina u sinapsi. Ovo znači do bi te se opet trebali počinjati osjećati donekle normalno. Pumpe ponovne pohrane još uvijek uklanjaju serotonin iz sinapse, a kao i obično MAO još uvijek obavlja svoj posao lomeći ih. Primjećujete kako se razina dopamina u sinapsi nije spustila koliko razina serotonina. To je zato što se dopamin puno brže nadopunjuje od serotonina. Također vidite da je puno manje serotonina u vašim mjehurićima i to je uglavnom razlog vašeg “spuštanja”. Jednostavno rečeno, nema više serotonina koji bi se mogao osloboditi. MDMA može još pokušavati natjerati mjehuriće da oslobode još ali više nema dovoljno za oslobađanje. U otprilike četiri sata, Ecstasy je iskoristio većinu vašeg serotonina.

Kada do toga dođe, možete kao i puno drugih uzeti još Ecstasy-ja. Ipak ovo obično ne djeluje. Ne možete samo uzeti još da bi obnovili ecstasy osjećaj. Zašto? Zato što je ecstasy osjećaj zapravo “serotoninski osjećaj” i vi trenutno nemate dovoljno preostalog serotonina (treba vremena da vaš mozak proizvede još ali o tome ćemo uskoro raspravljati). Naravno, ako ste uzeli dozu manju od normalne, onda možda još uvijek imate preostalog serotonina i u tom slučaju mogli bi osjetiti učinak ponovoako uzmete li još. U svakom slučaju, ovo ne možete ponavljati cijelu noć. Prije ili kasnije (uglavnom prije) doći ćete do točke kada ste iscrpili sve zalihe serotonina do te mjere da ponovno uzimanje ecstasy-ja neće djelovati.

 

 

 

Kada vas spusti još više…

Ovisno o tome koliko MDMA ste uzeli, možete iscrpiti toliko serotonina da se aktivira nekoliko receptora manje nego što je bilo prije nego što ste uzeli ecstasy, kada vam je mozak bio u normalnom stanju. Ovo uzrokuje "izjedeni" osjećaj koji osjeti velik broj korisnika kada se “spuste”. Tada možete biti vrlo depresivni i osjećati se krajnje ne društveno, umorno i razdražljivo.

Neki ljudi u tom trenutko padaju u iskušenje da uzmu još Ecstasy-ja, jer im je kontrast između toga kako se sada osjećaju i kako su se osjećali prije sat vremena prevelik. Ali kada uzmu još, on ne djeluje. Možda korisniku i može dati malo dodatne energije (npr. ubrzati ga), ali više neće biti svih onih poželjnih MDMA efekata. Sjetite se, Ecstasy oslobađa (i zatim iscrpljuje) serotonin koji vi već imate. Ne uzrokuje stvaranje novog serotonina.

Vaš mozak treba vremena da bi opet obnovio razine serotonina. Ovo bi moglo potrajati oko dva tjedna. Kao što se moglo očekivati, što je bila veća doza, to je veća iscrpljenost serotonina i vašem mozgu treba više da ga obnovi.

Mogu li ovi sniženi nivoi serotonina izazvati depresiju? Da. Postoji par farmakoloških razloga zašto upotreba MDMA može dovesti privremenih ali podužih perioda depresije. Vječno nizak nivo serotonina koji je posljedica svakotjednog uzimanja MDMA je jedan od tih razloga. Ako redovito uzimate ecstasy, može vam se desiti da dođe do oslobađanja i iscrpljavanja serotonina prije no što se on ima šanse skroz obnoviti. To znači da ćete većinu vremena funkcionirati na razini serotonina nižoj od normalne, a to može dovesti do depresije. Još jedan razlog depresije može biti "slabljenje receptora", o kojem ćemo uskoro raspravljati.

Kako uopće vaš mozak stvara serotonin i zašto mu toliko treba da bi “napunio tankove” nakon što su iscrpljeni zbog MDMA? Pogledajmo…

 

 

 

Proizvodnja novog serotonina

Vaše serotoninske moždane stanice proizvode serotonin kada amino-kiselina 5-Hydroxy-Tryptophan (5-htp) uđe u stanicu i dođe u dodir s enzimom decarboxylese. 5-htp ulazi u stanicu direktno kroz staničnu membranu. Ne mora proći kroz transportere ponovne pohrane, na način koji je prije oslobođeni serotonin morao. Kada jednom dospije u akson, decarboxylase pretvara 5-htp u serotonin i on ulazi u mjehuriće (koji nisu prikazani na ovom dijagramu). Drugim riječima, nakon što je serotonin proizveden unutar stanice, on se pomiće do krajnje točke u kojoj se pohranjuje u mjehuriće spreman da se ispusti u sinapsu kada dođe vrijeme za to.

Uobičajeno je da imate mnogo decarboxylase u stanicama ali količina 5-htp-a koji imate može varirati ovisno o vašoj prehrani. 5-htp se sintetizira u vašem tijelu iz još jedne aminokiseline nazvane tryptophan, koja se nalazi u vlikom broju prehrambenih artikala. Prehrana bogata proteinima koji sadrže tryptophan može povećati količinu 5-htp-a u vašem mozgu i time pomoći vašem mozgu pri obnovi serotonina.

U normalnom slučaju, mozgu treba dosta vremena da izgradi serotonin. Zašto? Jedan od razloga je taj što tryptophan mora proći kroz niz metaboličkih promjena prije no što se pretvori u 5-htp. Još jedan razlog je jednostavno taj što vaš mozak nije napravljen tako da brzo stvara serotonin. Inače niti ne treba jer serotonin se inače ne luči u jako velikim količinama. Za usporedbu, dopamin se u normalnim uvjetima luči u velikim količinama i vaš mozak je napravljen tako da nadoknađuje dopamin puno brže. Istraživači kažu da je dopaminski sustav “robusniji” po tom pitanju dok je serotoninski “delikatniji”.

Neki konzumenti ecstasy-ja uzimaju dodatni 5-htp da bi brže nadoknadili iscrpljenu količinu serotonina. Za informacije o korištenju 5-htp na ovaj način pogledajte našu stranicu o općem zdravlju i sigurnosti.)

Povlačenje Receptora:
Najvjerojatniji razlog depresije vezane uz ecstasy.

Mozak je napravljen tako da prihvati promjenu okolnosti. Jedan od načina da se vaš mozak prilagodi je kroz “gore-dolje” regulaciju receptora. To znači da se vaši serotoninski receptori mogu povući u membranu dendrita ako postanu hiper-aktivirani molekulama serotonina, i na taj način se ugasiti na neko vrijeme. Jedna teorija kaže da to rade da bi izbjegli oštećenje od pretjerane stimuliranosti. Druga pak kaže da je to samo način na koji vaš mozak ostaje u balansiranom, normalnom stanju. Koja god teorija bila točna, sa sigurnošću je dokazano da će receptori serotonina povući pod navalom velike količine serotonina.

Ovo može dovesti do depresije, čak i kad se razina serotonina u vašem mozgu obnovila zato što se serotonin ne može povezati s povučenim receptorima. Puno korisnika ecstasy-ja s kojima smo razgovarali su prijavili periode depresije koji su trajali mjesecima ili čak godinu ili više nakon razdoblja teške (česte) konzumacije. Upamtite ipak da je većina izjava o MDMA uzrokovanoj depresiji bazirana na pričama i izjavama MDMA korisnika. Kako velik broj ljudi doživi depresiju, teško je sa sigurnošću znati da li je depresija koju iskuse korisnici ecstasy-ja stvarno povezana s njihovom upotrebom MDMA. Dok je MDMA poznata kao smanjitelj razine serotonina on jako varira kod zdravih i ne depresivnih ljudi kao i kod onih koji ne koriste MDMA. Dok se ne obave nova, veća istraživanja, ne možemo sa sigurnošću znati da li su korisnici MDMA stvarno izloženi većem riziku doživljavanja depresije od onih koji ne kriste MDMA (Naravno, mudro je biti oprezan, pa smo tako dodali odlomak o ecstasy izazvanoj depresiji na našoj stranici o zdravlju i sigurnosti)

Okrenimo se sada ka neurotoksičnosti . . .

 

Dio II: Neurotoksičnost

Slijedeći dio slideshow-a se bavi neurotoksičnošću MDMA. Ako ste razumjeli sve do sada ne bi smjeli imati problema s ovim djelom. Kada završite, možda ćete htjeti pročitati “kratki odgovor” na našoj stranici o neurotoksičnosti. Ona sadrži općenitije analize.

Trenutna teorija

Posljednja teorija o tome kako MDMA izaziva neurotoksična oštećenja na laboratorijskim životinjama ide ovako:

Nakon što MDMA iscrpi serotonin, prenosnici ponovne pohrane ostaju prazni i izloženi. Kada dođe do toga, dopamin uđe u prenosnika i on ga prenese u serotoninski akson, gdje on ne bi smio biti. Istraživanja su pokazala da je dopamin sam po sebi toksičan za serotoninske stanice. Ali kao da to nije dovoljno, još dolazi i MAO te ga razbije u hydrogen peroxide, koji je također otrovan za stanicu (da, isti hydrogen peroxide koji se stavlja u blanš!). Hydrogen peroxide tada "oksidira" određene dijelove stanice koje inače ne oksidiraju ("oksidira", ovdje doslovno znači da se raspadne s kisikom). Istraživači ovo ponekad nazivaju oksidativni stres, i velik broj studija je uočio da anti-oksidanti kao npr. Vitamin-C mogu biti mogući posrednici u spriječavanju neurotoksičnosti MDMA (za više informacija o ovome pogledajte naš odjeljak o pre-loading-u na našoj stranici o neurotoksičnosti).

Još jednom . . .

Da ponovimo, imamo (1) iscrpljenje serotonina koje uzrokuje ipražnjenje transportera ponovne pohrane. Onda (2) dopamin, koji postoji u višim razinama sinapse, ulazi u transporter. (3) MAO razbije taj dopamin i pretvori ga u hydrogen peroxide. (4) Dopamine je kao i hydrogen peroxyde toksičan za stanicu jer uzrokuje oksidativni stres.

Kako su došli do ove teorije? Ima li dokaza za to?

Istraživači koji su prvi izmislili ovu teoriju (Jon E. Sprague, Shannon L. Everman i David E. Nichols) zvali su je "integrirana hipoteza”. Oni su sakupili djelove desetogodišnjih istraživanja MDMA i pokušali složiti cjelinu. Do ove teorije došli su na ljeto 1997-e, a ona je objavljena 1998 godine. Do danas, to je još uvijek dominantna teorija o tome kako MDMA uzrokuje oštećenja aksona kod laboratorijskih životinja i vrlo je vjerojatno da će se primjeniti na ljude ako se sa sigurnošću dokaže neurotoksičnost kod ljudi.

 

 

Tehnički detalji

U donjem tekstu su uglavnom neki tehnički detalji i objašnjenja o tome kako su došli to ove teorije. Ako vas ne zanimaju takvi detalji, pređite na slijedeću sliku.

Gledajući prošla proučavanja o neurotoksičnosti MDMA jasno je da dopamin igra presudnu ulogu. Na primjer, 1988 godine otkriveno je da će kod štakora koji je prethodno konzumirao a-methyl-p-tyrosine, supstancu koja koči sintezu dopamina, biti spriječena neurotoksičnost (Stone). Također, 1990 proučavanje je pokazalo da ako uništimo sve štakorove dopaminske završetke prije nego mu damo MDMA (i tako eliminiramo sav njihov dopamin), oni uopće neće izgubiti serotoninske aksone (Schmidt). Dalje, iste godine također su otkrili da će štakori ako im damo L-DOPA-u, “preteču” dopamina, pretrpjeti jača neurotoksična oštećenja nego kad im damo MDMA. Još jedno istraživanje 1991 pokazalo je linearnu korelaciju između količine oslobođenog dopamina i stupnja gubljenja aksonskih završetaka kod štakora uzrokovanog s MDMA (Nash i Nichols).

1987 istraživači su otkrili da MDMA sama po sebi oslobađa dopamin (Schmidt, Steele). Onda su 1996-e otkrili da oslobađanje serotonina također povećava oslobađanje dopamina (Gudelsky i Nash). To se dešava zato što kada jednog od serotoninskih receptora (receptor 2A) aktivira serotonin, on počne simulirati sintezu i oslobađanje dopamina (Nash; Schmidt, 1990). Također, ljekovi koji blokiraju receptor 2A su se pokazali i kao smanjitelji vanstanične razine dopamina.

Oni su otkrili i da dopamin zapravo može biti prenešen u serotoninski završetak (Faraj, 1994) i da završetak u stvari sadrži vrstu MAO-a za koju se zna da metabolizira dopamin (MAO-B).

U prilog teoriji 1995-e otkrili su da MAO-B ometači (L-deprenyl ili MDL-72974) smanjuju neurotoksična oštećenja kod štakora ako im se da 40mg/kg MDMA.

 

 

"Sav zgrčen"

Ovako bi oštećeni serotoninski aksonski završetak mogao izgledati pod mikroskopom koristeći "Fink-Heimer" metodu bojanja srebra, ili koristeći "imunohistokemijsko" bojanje.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prozac spriječava neurotoksičnost izazvanu s MDMA kod životinja

Brojne studije su pokazale da “selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SIPPS-i)” kao Prozac, spriječavaju neurotoksičan efekat MDMA. Teorija o tome zašto se to dešava glasi: SIPPS-i začepljuju transportere ponovne pohrane i tako sprečavaju da dopamin dospije u završetak serotoninskog aksona (pogledajte prethodnu sliku). Uočite kako prozac savršeno popunjuje transporter. Istraživači ovo nazivaju “afinitet” i kažu kako prozac ima veći afinitet ka transporteru ponovne pohrane nego drugi elementi u sinapsi, uključujući i serotonin. Drugim riječima, Prozac će se prvi povezati s transporterom. Također će tamo ostati relativno dugo. Prozac ima polu-život u trajanju 30 sati što znači da treba 30 sati da pola količine koju ste uzeli napusti vaš organizam, još 30 za pola količine koja je ostala, itd. Zbog toga se naziva “dugotrajni” SIPPS. On začepljuje transportere na duži period nego bilo koji drugi uobičajeni SIPPS. Istraživanje je pokazalo da razine serotonina u mozgu ostaju značajno iscrpljene prosječno 24 sata nakon velike doze MDMA. U toku tog vremena (između 6 i 24 sata nakon konzumacije) moždani transporteri serotonina ostaju prazni i ranjivi i u tom periodu se pojavljuju neurotoksična oštećenja. To bi moglo značiti da je Prozac efektivniji u sprečavanju MDMA neurotoksičnosti od drugih SIPPS-a, koji ne ostaju dugo u tijelu (iako je ovo nepoznato).

Važan detalj u ovim istraživanjima je bio taj da je prozac uspio spriječiti neurotoksično oštećenje čak i kad je bio dan šest sati nakon MDMA. U pokusu su ubrizgali MDMA u sve životinje i svakih jedan sat su nekima od njih dali injekciju Prozac-a. Samo životinje koje su dobile Prozac unutar prvih šest sati nisu pokazale oštečenja. One koje su dobile Prozac nakon sedam, osam, devet ,deset (itd.) sati pretrpile su oštećenje i to tako da što su kasnije dobivale, oštećenje je bilo veće.

Što je s ljudima?

Iako niti jedna studija nije napravljena da bi se omjerila efektivnost Prozac-a kao neuro-zaštitnog posrednika protiv neurotoksičnisti MDMA kod ljudi, nemamo razloga sumnjati da bi ljudski mozgovi po ovom pitanju reagirali drugačije nego životinjski.

Pogledajmo sada kako Ecstasy zaista ulazi u serotoninske stanice...

 

Kako Ecstasy izaziva oslobađanje serotonina?

Dugo vremena smo izbjegavali ovo pitanje jer nismo odjednom htjeli prikazati previše informacija, a nije ni bilo razloga za žurbu da bi to ranije pokazali. U svakom slučaju pokazati ćemo vam to sada.

MDMA ulazi u serotoninski aksonski završetak prolazeći kroz transportere ponovne pohrane! Istraživači kažu da MDMA ima veći afinitet ka transporterima nego serotonin (isto kao i Prozac). To znači da će MDMA biti prva stvar koja će ući u aksonski završetak. Jednom kad dođe, utjecati će na mjehurić, izazivajući ga da ispusti serotonin u sinapsu. Važna stvar koje moramo biti svjesni je da MDMA vrši svoju “dužnost” tek nakon ulaska u serotoninski aksonski završetak putem transportera ponovne pohrane. Ovo je važno, kao što ćemo uskoro vidjeti.

 

 

 

MDMA čini da transporteri serotonina rade u natrag!

Nova teorija o tome kako točno MDMA uzrokuje oslobađanje serotonina u sinapsu nakon što uđe u akson stječe širu prihvaćenost među istraživačima. Više se ne pretpostavlja da MDMA nekako utječe na mjehurić tjerajući ga da ispusti serotonin u sinapsu. Točnije, misli se da MDMA tjera transportere da rade unatrag i tako prenose serotonin iz aksona u sinapsu!

Teorijski rečeno:

Jednom kada MDMA uđe u transporter, ona otpadne unutar aksonskog završetka i ostavi transporter u takvom stanju da se molekule serotonina sada vežu na mjesto sa kojeg je MDMA otpala. Tada se transporter okreće i dostavlja molekule serotonina u sinapsu, gdje se druga molekula MDMA opet veže na mjesto gdje je bila molekula serotonina.

Ov sve se događa u procesu koji ima četiri koraka:

  1. MDMA se oslobađa iz transportera u akson gdje transporter podilazi promjeni u “konfiguraciji”. (Transporter je u biti, gropa proteina koja može mijenjati konfiguraciju ili “oblik”. Ovisno o njegovoj konfiguraciji, neke molekule će se proje vezati za njega. To nazivamo “afinitet”. Kada se molekula visokog afiniteta veže za transporter, mjenja mu konfiguraciju što može dovesti do “otpadanja” molekule s njega na drugu stranu. To transporter čini sposobnim za “prenošenje” molekula između sinapse i aksona.)
  2. Sada transporter ima točnu konfiguraciju za privlačenje i vezivanje cytoplasmic serotonina unutar aksona.
  3. Granični serotonin se tada prenosi izvan presinaptičke stanice, te kada transporter opet promjeni konfiguraciju, serotonin otpadne u sinapsu.
  4. Transporter je sada točno konfiguriran za privlačenje još nove MDMA sinapsu i cij3li proces se ponavlja.

Sjetite se, serotonin se proizvodi unutar aksona (pretvaranjem iz 5-htp-a) i pod normalnim okolnostima ulazi u mjehuriće, koji ga vremenom oslobađaju u sinapsu. Tada transporteri ponovne pohrane dio serotonina vraćaju u akson, gdje on ponovo ulazi u mjehuriće u kojima se reciklira. Na MDMA, većina serotonina ulazi u sinapsu direktno kroz transportere ponovne pohrane (u suprotnom smjeru nego što je normalno).

Vratimo se sada na predhodnu sliku i pogledajmo opet vaš mozak na ecstasy-ju.

 

 

 

 

 

 

Ovako izgleda zapravo vaš mozak na Ecstasy-ju.

Ako možete opisati sve što se događa ovdje, ide vam jako dobro. Nastavimo…

 

 

 

 

 

 

 

Šta ako uzmete Ecstasy dok ste na Prozac-u?

Prozac ima veći afinitet prema transporterima ponovne pohrane nego MDMA ili serotonin. Većina ljudi na Prozacu ne osjeća puno kad uzmu ecstasy jer ecstasy ne može ući u završetak serotoninskog aksona da bi oslobodio serotonin. Ecstasy uzrokuje oslobađanje određene količine dopamina kao i norepinephrina, pa će korisnik nešto ipak osjetiti ali će primarni efekti biti uvelike ometeni.

Naravno, ovo ovisi o tome koliku količinu Prozaca je osoba uzela, kao i koliku količinu MDMA. Netko na niskoj dozi Prozac-a (10mg) će osjetiti jači efekat nego netko na visokoj (40mg). Netko tko uzme malu dozu MDMA (60mg) će osjetiti manje nego netko tko će uzeti veliku (150mg).

Pogledajmo sada neke druge stvari . . .

Je li Ecstasy neurotoksičan?


I ako je, što to znači?

U zadnje vrijeme pojavilo se dosta novinarskih izviješća o neurotoksičnosti ecstasy-ja. Magazini i novine su izdavale zastrašujuće priče po kojima čak i jedna doza ecstasy-ja može prouzrokovati trajno oštećenje mozga. Tvrdilo se da konzumacija ecstasy-ja može, kasnije u životu, uzrokovati psihijatrijske poremećaje i to od depresije do Alzheimer-ove ili Parkinson-ove bolesti. Razlikovati istinu o neurotoksičnosti MDMA među svim tim glasinama može biti teško. Također može izazvati zabrinutost. Možete se uspaničariti interpretirajući svaku promjenu vašeg raspoloženja ili mentalnog stanja kao dokaz oštećenja mozga. Isto tako možete postati skloni odbacivanju svih tvrdnji o neurotoksičnosti MDMA, jer je toliko toga što vidite u popularnim novinskim izdanjima očito pretjerivanje.

Mi smo pokušali izbjeći obje krajnosti i predstaviti samo informacije koje su istinite i dobro potkovane dokazima, na objektivan način i u korisne svrhe. Naše informacije o neurotoksičnosti se baziraju na konzultacijama s brojnim doktorima, znanstvenicima i ostalim profesionalcima na polju istraživanja MDMA. Pokušali smo predstaviti ovo istraživanje na najpraktičniji i najrazumljiviji mogući način. Međutim, jednostavnih odgovora nema. Osnovno poznavanje neuro-anatomije je od koristi, a to smo pokušali pružiti u našem “neurochemistry slideshow-u”.

Kratak odgovor.

Nema kratkog odgovora.

Dugi odgovor.

Šta znači MDMA neurotoksičnost?

Kod laboratorijskih životinja, velie ili česte doze MDMA uzrokuju degeneraciju serotoninskih aksona. To su mjesta u kojima se nalazi odnosno čuva serotonin. S vremenom, ovisno o mnogo faktora, neki od tih aksona izrastu ponovo, neki izrastu drugačiji, a neki više nikad ne izrastu. U nekim slučajevima tim životinjama je zauvijek smanjen nivo serotonina u mozgu.

Kako se mjeri neurotoksično oštečenje?

Dva su načina mjerenja stvarnog strukturnog oštečenja serotoninskih aksona. Jedan je mjerenje količine prenosne aktivnosti aksonskih transportera (ako vam se ovo čini pretehnički objašnjeno, čvrsto vam predlažemo da pogledate slideshow, gdje smo prikazali neke osnove neuroanatomije). Kako se transporteri nalaze na aksonima, dolazimo do zaključka da ako nam je smanjen prenos serotonina, vjerojatno imamo oštećene aksone ili nam čak nedostaju. Ovo se radi tako da se u životinju ubrizga materija koja se automatski veže za prenosni transporter. Jedna od tih materija je paroxetine, također poznat kao Paxil. Paroxetine se smatra “ligand”-om prenosa serotonina, a to je samo ljepši (stručniji) naziv za molekulu koja se veže za nešto. Prvo se paroxetine označi s radioaktivnim markerom, a onda se uštrca u životinju. Kako je paroxetine radioaktivno označen, može se koristiti “positronska tomografija” (PET scan) da bi vidjeli koliko paroxetina transporteri prenesu. Ako je prenešeno manje paroxetina nego prije doze/doza MDMA, to indicira odsutnost radećih transportera ponovne pohrane, što ukazuje na strukturno oštećenje aksona.

Postoji konkurentna teorija po kojoj manja količina spojenog paroxetina ne mora značiti oštećene ili nedostajaće aksone ali može “povlačenje” transportera. Transporter je, u biti, protein koji se stvara kada stanična DNA “naredi” svojoj RNA da ga napravi. Ako je pojava prenosnih aktivnosti smanjena, onda je stanica vjerojatno usporila proizvodnju transportera – proizvodnju RNA glasnika (povlačenje) i oštećenja uopće ne mora biti. Neki istraživači su predložili ovu teoriju.

U svakom slučaju, drugi istraživači govore da ovo vrlo vjerojatno nije točno. Jedan razlog je taj da smanjeno povezivanje paroxetina viđeno kod životinja induciranih s MDMA obično traje godinama, a nekad zauvijek. Da je ovo rezultat samo procesa povlačenja, ne bi trajalo tako dugo. Drugim riječima, ovi istraživači kažu da iako smanjeno povezivanje paroxetina za aksonske transportere ne dokazuje sa sigurnošću da je akson doživio strukturno oštećenje, još uvijek nema drugog mogućeg objašnjenja.

Još jedan način mjerenja strukturnog oštećenja aksona je taj da rezanjem otvorimo mozak i obojamo ga s nečim što će učiniti da akson bude vidljiv pod mikroskopom Ovo omogućuje istraživačima da vide degenerirani akson. Oštećeni aksoni izgledaju “zgrčeno”, kako kažu istraživači koji su ih vidjeli. Dva načina bojanja se koriste da nam pokažu degenerirane aksone; “Fink-Heimer-ovo srebrno bojenje” i “imunohistološko bojenje”.

Istraživači također mogu mjeriti količinu serotonina u mozgu koristeći se i kemijskim metodama ili tehnikom bojenja različitom od Fink-Heimerove. Također, istraživači mogu mjeriti količinu serotoninskih metabolita u leđnoj moždini životinja. Specifični metabolit koji traže zove se "5-HIAA". Ovo daje neke indikacije koliko je serotonina u mozgu i možda bi moglo pokazati da li se pojavilo strukturno oštećenje.

 

Kada axoni postaju oštećeni?

Do neurotoksičnog oštećenja kod tih životinja neće doći sve do otprilike šest sati nakon davanja MDMA. Uzimanjem Prozac-a (fluoxetin) do šest sati nakon MDMA spriječava neurotoksično oštećenje. Znamo da Prozac začepljuje transportere ponovne pohrane. Kako spriječava oštećenja čak i kad ga se uzme šest sati nakon MDMA, to pokazuje kako MDMA sama po sebi ne uzrokuje oštećenje već nešto što uđe u transportere ponovne pohrane nakon što se serotonin iscrpi, a to je najvjerojatnije dopamin (pogledajte slideshow radi više detalja). Bez zaštite putem prozac-a, oštećenje se pojavljuje polaku u razdoblju od 24 sata.

Kakav utjecaj na ponašanje ima taj gubitak axona kod životinja?

Niti jedna od životinja koje su pretrpjele neurotoksično oštećenje uzrokovano putem MDMA nije pokazala negativne promjene u ponašanju, pa čak ni one kojima su date krajnje velike doze i kojima je serotonin reduciran za 50%.

Kolika doza MDMA može proizvesti oštećenje?

Ovo ovisi o tome na kome vršimo pokus, koliko MDMA je dato, koja je temperatura prostora, da li je ubrizgano u trbuh, pod kožu, u krv ili dano oralno.

Ovdje su rezultati nekoliko studija:

Kada je pokusnim životinjama (u originalu “squirrel monkeys”, što god to bilo) bilo dato 2.5 miligrama MDMA po kilogramu tjelesne težine (2.5mg/kg) dvaput mjesečno, četiri mjeseca za redom ubrizgavanjem u trbuh (intragastrično), one nisu pokazale nikakve promjene u njihovim dugotrajnim razinama moždanog serotonina, u količinama 5-HIAA u moždini ili u količini ponovne pohrane (Ricuarte). Kada su štakori primili jednostruku 10mg/kg dozu oralno, niti oni nisu imali nikakvih posljedica (Broening i drugi, 1993). Kada su tu istu dozu (10mg/kg) štakori primili potkožno, jedna studija nije pokazala ništa (Chapman), dok je druga pokazala smanjene razine moždanog serotonina jedan do dva tjedna kasnije (Schmidt, 1986 i Stone i drugi, 1987). U još jednoj studiji, kada su pokusne životinje (opet “squirrel monkeys”) primile jednostruku oralnu dozu od 5mg/kg, pokazale su smanjenje količine serotonina u talamusu i hipotalamusu dva tjedna kasnije (Ricuarte et al, 1988). Kada je u pokusne životinje još čudnijeg imena (izvorno “rhesus monkeys”) ubrizgano (u trbuh) 2.5mg/kg dvaput dnevno, četiri dana za redom, pokazale su reducirane razine serotonina u njihovom hipokampusu (hippocampus) 30 dana kasnije (Ali i drugi, 1993). A kada su štakori na isti način primili 20mg/kg, to im je smanjilo razinu serotonina u tri moždana predijela kao i prouzrokovalo gubitak područja ponovne pohrane serotonina, indicirajući definitivno na strukturno oštećenje (Schmidt, 1994 i Browning i drugi, 1994, 1995).

Možemo li primjeniti rezultate ovih istraživanja na životinjama kod ljudi?

Da, iako je to samo pretpostavka. Moramo pri tome zapamtiti da to nije samo jedan naprema jedan korelacija po tjelesnoj težini. Ovo je greška koju čine mnogi ljudi kada vide ove rezultate istraživanja na životinjama. Oni vide da štakorima trebaju jako velike doze da bi pretrpili neurotoksično oštećenje. Ako pažljivo pogledate studije, vidjet ćete da kod primata koji nisu ljudi, treba puno manje MDMA po tjelesnoj težini da prouzroči neurotoksično oštećenje. Zašto je to tako? Odgovor ima veze s “farmakokinetikom” (pharmocokinetics), što znači koliko dugo treba da se “droga” apsorbira, metabolizira i eliminira iz tijela. Shvatite ovo kao da je u pitanju hrana. Štakor svaki dan pojede puno više hrane od svoje težine dok to kod ljudi nije slučaj! To znači da štakori metaboliziraju i eliminiraju hranu puno brže od ljudi, a sa drogama je praktički ista stvar. Farmakokinetička shvaćanja su sigurno povezana za tjelesnu težinu ali to nije 1:1 odnos. Jednadžba koju neki istraživači koriste da bi mogli primjenjivati rezultate istraživanja na životinjama i ljudima je:

(tjelesna težina čovjeka) 0.4 / (tjelesna težina životinje) 0.4 = faktor ekstrapolacije (primjene)

Ne ulazeći u matematiku, ova formula kaže da je većina droga 10 puta jačeg djelovanja za tjelesnu težinu za ljude nego za štakore, 6 puta jačeg djelovanja za ljude nego za famoznie pokusnie životinje (pogađate “squirell monkeys”) i 2 puta jačeg djelovanja kod ljudi nego kod pokusnih životinja još čudnijeg imena (da, “rhesus monkeys”). Iako je ovo samo pretpostavka, podržana je sa strane “hyperthermia” studija koristeći MDMA, koje su se vršile i na štakorima i na ljudima. Te studije pokazuju da MDMA podiže temperaturu tijela kod štakora više kada im se da veća doza po tjelesnoj težini (između 5 i 20mg/kg), i da postoji jednaka stopa porasta tjelesne temperature kod ljudi kod 10 puta manjih doza (između 0.5 i 2mg/kg).

 

 

 

 

 

 

Koja je količina neurotoksična za ljude?

Nitko ne zna točno ali zaključimo li isključivo po gore spomenutim istraživanjima na životinjama, kao i po drugim studijima, doza od 2mg/kg može uzrokovati produženu redukciju razine serotonina kod ljudi, a doza od 4mg/kg, mogla bi uzrokovati neurotoksično oštećenje (npr. gubitak aksona) (Leon van Aerts, Ph.D). Uobičajena rekreativna količina MDMA je 2mg/kg tjelesne težine (otprilike 125mg). Koristeći samo studije sa životinjama, MDMA može prouzrokovati neurotoksično oštećenje kod ljudi već kod doze dvostruke od uobičajene rekreativne. U svakom slučaju, za ovo još nema dokaza.

Dakle, koje bi mogle biti posljedice ovoga?

Za sada, odgovor je: ništa strašno. Studije obavljene na čestim korisnicima (75 puta ili više) su pokazale Studies on frequent human users (75 times or more) have shown lower serotonin metabolites in their cerebral spinal fluid as compared to a control group of non-users. They have also shown reduced brain serotonin levels, and some even showed reduced serotonin uptake. However, none of these users showed any signs of negative cognitive or psychological problems. One reason, a number of researchers have suggested, may simply be that the amount of damage resulting from even very heavy recreational MDMA use is not enough to disrupt the normal functioning of the serotonin system. Other researchers have suggested that the brain may have adaptive mechanisms to balance out the reduction of axon terminals.

Što je s depresijom i slabijim pamćenjem? Je li to povezano s neurotoksičnošću?

Za to nema dokaza. Čini se vjerojatnije da je depresija vezana uz Ecstasy u biti vezana uz privremeno iscrpljenje serotonina i povlačenje serotoninskih receptora, što bi se s vremenom trebalo ispraviti apstinencijom. Što se tiče manjih kratkotrajnih gubitaka pamćenja viđenih kod nekih nedavnih studija teških MDMA korisnika, većina tih korisnika je apstinirala s MDMA samo dva tjedna prije studija, pa je nepoznato da li je oštećenje trajno zbog neurotokičnosti ili trenutno zbog kemijskih promjena u mozgu, što bi se s vremenom ispravilo.

Trenutna procjena

Iako nije sa sigurnošću dokazano, čini se da kod večih ili češćih doza, MDMA izaziva degeneraciju serotoninskih aksona kod ljudi kao i kod životinja. Iako nema dokaza da smanjene razine serotonina uzrokovane tim gubitkom aksona uzrokuju depresiju ili druga psihološka oštećenja, mudro je biti na oprezu. Općenito govoreći, niže i neučestale doze su najsigurniji put. Što se tiče Prozac-a, iako nijedna studija njegove neurozaštitničke uloge nije obavljena na ljudima, imamo opravdanih razloga vjerovati da se u ljudima ponaša slično kao i u životinjama. Uzimanj prozac-a par sati nakon ecstasy-ja može uzrokovati zaštitom od neurotoksičnosti (pogledajte slideshow radi daljnjih pojašnjenja).