Farmacocinética

Farmacocinética



1- Membrana celular

As proteínas da membrana embutidas na camada dupla servem como receptores que proporcionam vias de sinalização elétricas ou químicas e alvos seletivos para as ações da droga.


2- Processos Passivos

As drogas atravessam as membranas por processos passivos ou por mecanismos que envolvem a participação ativa dos componentes da membrana.

Penetração passiva

As drogas atravessam as membranas seguindo um gradiente de concentração em virtude de sua solubilidade na camada lipídica, e no seu tamanho molecular.


3- Filtração

O fato que algumas substâncias químicas (p.ex. água, uréia) atravessam a membrana melhor do que o previsto por suas lipossolubilidades, sugere que a membrana possua poros ou canais.


Moléculas não ionizadas

São lipossolúveis e podem difundir-se através da membrana celular.


Moléculas ionizadas

Geralmente não conseguem penetrar na membrana lipídica por causa de sua baixa lipossolubilidade.

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A formação de gradientes de concentração de eletrólitos fracos através de membranas com um gradiente de pH é um processo puramente físico e não requer um sistema de transporte ativo.


4- Difusão Facilitada

Processo de transporte mediado por um transportador ao qual não existe (e não é necessário) afluxo de energia e onde não pode ocorrer movimento da substância citada contra um gradiente eletroquímico. São necessários para o transporte de compostos endógenos (carreador - molécula macromolecular), pois aumenta a velocidade de difusão entre as membranas biológicas, que se fosse por difusão simples, seria muito lento. A difusão facilitada não é um mecanismo importante para o transporte de drogas.

5- Transporte ativo

Requer energia celular e ocorre contra gradiente de concentração. A estrutura é importante para ligar-se a molécula carreadora.


6- Pinocitose

É o método menos importante de absorção de drogas, mas pode ser importante na absorção de alguns polipeptídeos, toxinas bacterianas, antígenos e proteínas alimentares pelo intestino.

7- Absorção

Descreve a taxa no qual o fármaco deixa seu local de administração e o grau em que isto ocorre.

8- Biodisponibilidade

Quantidade de uma droga que atinge o seu local de ação ou um líquido biológico a partir do qual o fármaco tem acesso a seu local de ação, p.ex. um fármaco absorvido pelo estômago e pelo intestino precisa passar primeiro pelo fígado antes de atinguir a circulação sistêmica.

9- Distribuição das Drogas

É transferência reversível da droga de um para outro sítio do organismo A difusão para o compartimento intersticial é rápida por causa da natureza altamente permeável das membranas do endotélio capilar (exceto no cérebro). Em muitos locais do organismo a junção entre as células endoteliais capilares não é justa, permitindo assim, que a droga livre (i.e., a droga que não está ligada a proteínas plasmáticas) alcance rapidamente equilíbrio entre os dois lados da parede vascular. Os fármacos lipoinsolúveis que permeiam pouco as membranas sofrem restrição em sua distribuição, e assim em seus possíveis locais de ação. A distribuição também pode ser limitada pela ligação do fármaco as proteínas do plasma, em especial à albumina para os fármacos ácidos e à glicoproteína a1 no caso dos fármacos básicos.


10- Proteínas Plasmáticas

Muitas drogas ligam-se as proteínas do plasma. A ligação costuma ser reversível, algumas vezes ocorre ligação covalente, com os agentes alquilantes.

A fração da quantidade total do fármaco no plasma que está ligado é determinada pela concentração da droga, sua afinidade com os locais de ligação e pelo número dos locais de ligação.


11- Redistribuição

É um fator importante no término do efeito de um fármaco, principalmente quando se administra rapidamente por injeção intravenosa ou inalação de um fármaco altamente lipossolúvel que atua no cérebro ou no sistema cardiovascular.

Transferência Placentária de Fármacos

A transferência através da placenta é importante, uma vez que os fármacos podem causar anomalias congênitas. As drogas atravessam a placenta principalmente por difusão simples. Os fármacos não-ionizados lipossolúveis entram com facilidade no sangue fetal a partir da circulação materna.


12- Biotransformação dos Fármacos - Fase I e Fase II

Reações de Funcionalização da Fase I

As reações de fase I (localizam-se principalmente no retículo endoplasmático) introduzem ou expõem um grupo funcional no composto original. Em geral as reações de fase I resultam na perda da atividade farmacológica, embora existam exemplos de retenção ou potencialização desta atividade.

As pró-drogas inativas são convertidas rapidamente em metabólitos com atividade biológica, geralmente com a hidrólise de uma ligação éster ou amida.

Se não forem rapidamente excretados na urina, os produtos das reações de biotransformação da fase podem interagir com compostos endógenos para formar conjugados altamente hidrossolúveis.


Reações Biossintéticas da Fase II

As reações de conjugação da fase II (ocorrem nos sistemas enzimáticos do citoplasma) determinam a formação de uma ligação covalente entre um grupo funcional no composto original e o ácido glucrônico, o sulfato, o glutatião, aminoácidos ou o acetato. Esses conjugados altamente polares costumam ser inativos e são e são excretados com rapidez na urina e nas fezes.

A principal característica das reações de conjugação da fase II é a sua necessidade de energia. A glicuronidação é a reação de conjugação mais importante em termos quantitativos.
A sulfatação também é uma reação importante para os grupos hidroxila.

Recirculação Entero-Hepática

Os conjugados de alto peso molecular excretados na bile estão sujeitos a clivagem enzimática da ligação de conjugação pela microflora intestinal e à liberação do fármaco original de volta a circulação sistêmica. Este fenômeno pode associar-se a um retardo na eliminação da droga no organismo e a um prolongamento do efeito.


Local de biotransformação

Local principal - fígado. Rins, pele, trato gastrintestinal, pele e pulmões apresentam capacidade metabólica significativa. Os demais tecidos tem alguma atividade metabólica.

Sistema Monoxigenase do Citocromo P450

A família de enzimas do citocromo P450 é o principal catalizador das reações de biotransformação de fármacos.


Fatores que afetam a biotransformação de fármacos
Fatores genéticos, ambientais e fisiológicos participam na regulação das reações de biotransformação de drogas.

  1. Indução
  2. A exposição a certos fármacos, a poluentes ambientais, e ao álcool (etanol), associa-se a novo aumento da síntese da proteína do citocromo P450. Essa indução enzimática determinação maior velocidade de biotransformação e reduções correspondentes na disponibilidade do fármaco original.

    Em alguns casos, determinado composto pode induzir a biotransformação de outros e o seu próprio metabolismo.

  3. Inibição

A inibição de enzimas que participam na biotransformação resulta em níveis elevados do fármaco original, efeitos farmacológicos prolongados e maior incidência de toxicidade da droga. A competição entre dois ou mais fármacos pelo ativo da mesma enzima pode diminuir o metabolismo de um desses agentes, dependendo das concentrações relativas de cada substrato e de suas afinidades pela enzima.

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