ANTAGONISTAS
DEL CALCIO
Diría un diccionario técnico sobre el Calcio:
“...catión bivalente indispensable para la interacción entre la actina y
la miosina para generar la contracción de una fibra muscular.....”.
Nada para objetar, pero recordemos que además es esencial en:
ü
la
generación del impulso cardíaco en el nòdulo sinusal
ü
en
la conducción del mismo a través del nódulo aurículo-ventricular.
1969: Fleckenstein es el primero en señalar que tan peligroso es un déficit
de este catión como su sobrecarga intracelular.
En qué ocasiones puede sobrevenir dicha sobrecarga de Calcio??
Respuesta : durante una intensa y sostenida estimulación adrenérgica!
|
Hoy,
se prefiere utilizar el término de antagonista de los canales del
calcio, ya que es ese el mecanismo por el que estos fármacos actúan,
alterando la permeabilidad al ingreso voltaje-dependiente de dicho
catión.
|
Mecanismos
que controlan la concentración intracelular del calcio:
ü
Canales
que se activan por receptores específicos
ü canales
que se activan por el potencial de acción
ü difusión
transmembrana del calcio
ü bomba
expelente de calcio
ü bomba
de calcio mitocondrial
ü
intercambio
mitocondrial entre calcio y sodio
ü
bomba
de calcio del retículo sarcoplasmático
ü
canales
que permiten que salga calcio reticular
|
Los
llamados antagonistas del calcio actúan solo sobre los canales
de calcio dependientes del potencial de membrana
|
En
realidad, se han identificado 5 canales de calcio, desde un punto de vista
farmacológico y se los suele denominar:
-
tipo
T,
regulados por voltaje bajo y de inactivación rápida.
Bloqueados
por Mibefradil y Flunarizina
- tipo
L,
regulados por voltaje alto y de inactivación lenta.
Bloqueados por derivados dihidropiridínicos
Diltiazem, Verapamil
-
tipo
N,
regulados por voltaje alto y de inactivación intermedia.
Bloqueados por la conotoxina
-
tipo
P/Q,
regulados por voltaje intermedio con dos posibles forma de inactivación: nula
(P) o intermedia (Q).
Bloqueados por la Agatoxina
-
tipo
R,
regulados por voltaje intermedio, de inactivación rápida.
Bloqueados por el Ni++
Efectos
celulares del Calcio:
§
el
lento ingreso del Calcio durante la meseta del potencial o fase 2 puede ser
inhibido selectivamente por los antagonistas del Calcio
§
el
ingreso del calcio y del sodio activan al retículo sarcoplasmático y otros depósitos
intracelulares del Ca++
§
esto
aumenta la concentración citoplasmática del Ca++ favoreciendo al accionar del
aparato contráctil
§
la
existencia de sistemas tubulares en forma de invaginaciones de la membrana
celular, aumenta significativamente la superficie celular. Por ello, se potencia
la velocidad de ingreso de los dos cationes aquí mencionados
|
La
inhibición de la entrada del Ca++ por parte de sus antagonistas,
disminuye el sustrato necesario para la activación de las proteinas
contráctiles
|
Desde
un punto de vista farmacológico, existen tres categorías mayores de
antagonistas cálcicos:
a)
dihidropiridínicos:
amlodipina, nifedipina
b)
fenilalquilaminas:
verapamil
c)
benzodiazepinas:
diltiazem
Pero
en una forma general, se los suele clasificar en:
a)
dihidropiridínicos
b)
no dihidropiridínicos
Sin dudar de la eficacia antihipertensiva de estos fármacos, el factor
limitante para su utilización masiva han sido:
ü
alta
incidencia de efectos colaterales adversos
 |
Repercusiones
metabólicas de los antagonistas del calcio:
|
§
Metabolismo
de los hidratos de carbono:
recordemos que la liberación de insulina disparada por un estado hiperglucémico
es mediada por el calcio. Sin embargo, no hay trabajo que haya comprobado una
significativa influencia de estas sustancias sobre la glucemia
§
Potasio:
en general estas sustancias no producen una significativa pérdida de potasio en
orina. Sin embargo, se ha descrito con altas dosis de nifedipina
§
Sodio:
las dihidropiridinas parecen influenciar la excreción renal de sodio. Esto se
observó con nifedipina, isradipina fundamentalmente.
§
Perfil
lipídico plasmático:
en general no se producen alteraciones
·
Ante
la recientes recomendaciones de los diversos Consejos y Comites, qué rol les
queda a estas sustancias?
Recordemos un punto fundamental varias veces desarrollado en este curso:
En
cada paciente
debemos
individualizar
su perfil hipertensivo
y adaptarle un esquema
terapéutico
“a su medida”
Por
ello, no es infrecuente que tengamos que elegir a un antagonista cálcico como
primer recurso terapéutico antihipertensivo:
|
Situaciones en donde los antagonistas del
calcio pueden considerarse como primer opción terapéutica en
pacientes hipertensos
|
·
Hipertensión
arterial sistólica en individuos de edad avanzada
·
Fenómeno
de Raynaud
·
Enfermedad
coronaria sintomática concomitante
·
Taquicardia
y fibrilación auricular concomitante
·
Estadios
hipertensivos inducidos por ciclosporina
·
Diabetes
con proteinuria
·
Jaquecas
·
Infarto
de miocardio
También,
podremos utilizar estos fármacos en pacientes con efectos colaterales adversos
a diuréticos y beta-bloqueantes
Estudios
multicéntricos en hipertensión arterial con antagonistas del calcio:
ü
Estudio
Syst. Eur y Estudio Chino: concluyeron
con la recomendación de agregar a los antagonistas del calcio en la primer línea
de recursos farmacológicos antihipertensivos para pacientes de edad avanzada
con hipertensión sistólica aislada
ü
Estudio
HOT (Hypertension Optimal Treatment): reconocido
en 1999 como un documento fundamental. Utilizó un derivado dihidropiridínico
como tratamiento básico.
ü
Estudio
CAPPP (Captopril Prevention Project) y Estudio STOP-Hypertension 2 :concluyeron
que los antagonistas cálcicos tienen un potencial preventivo de complicaciones
mayores de igual nivel que los beta bloqueantes y diuréticos.
ü
Estudio
NORDIL (Estudio
Nordic Diltiazem) y Estudio Insigth (International
Study of Nifedipina GITS in Hypertension Treatment) fortalecieron el
posicionamiento de los antagonistas del calcio, incluyendo pacientes diabéticos
Estos
y otros estudios
multicéntricos
internacionales
han demostrado
el perfil de eficacia
y seguridad de estas sustancias
De
las combinaciones antihipertensivas mas útiles se destacan las de antagonistas
cálcicos dihidropiridínicos + beta bloqueantes o inhibidores de la ECA:
§
los
dihidropiridínicos en general reducen las resistencias vasculares periféricas
con tendencia a aumentar el volumen minuto, mientras que los b. bloqueantes
tienen un accionar opuesto, aumentando las resistencias periféricas y
reduciendo el volumen minuto
§
los
beta-bloqueantes previenen la producción de renina frenando el eje
renina-angiotensina-aldosterona que en algunos casos es incrementado por algunos
dihidropiridínicos
Paralelamente,
debemos recordar los efectos colaterales de los antagonistas cálcicos. Veamos
ahora una tabla con las características generales de los más utilizados en
nuestro medio:
Características
generales
de los antagonistas
cálcicos mas
frecuentemente utilizados
|
|
AMLODIPINA
|
DILTIAZEM
|
FELODIPINA
|
NIFEDIPINA
|
|
Tipo
|
Dihidropiri-
dínico
|
No
Dihidropir.
|
Dihidrop.
|
Dihidrop.
|
|
Dosis
habitual
(mg/día)
|
5-10
|
120-360
|
5-10
|
20-80
|
|
Dosis/día
|
1-2
|
1-2
|
1
|
1-2
|
|
EFECTOS
ADVERSOS
|
|
|
|
|
|
Cefaleas
|
++
|
+
|
++
|
+
|
|
Fatiga
|
+
|
+
|
++
|
+
|
|
Alteraciones
gastrointest.
|
+
|
+
|
+
|
+
|
|
Alteraciones
dermatológicas
|
+
|
-/+
|
++
|
+
|
|
Parestesias
|
+
|
-/+
|
+
|
+
|
|
Enlentecen
conducción
sino-auricular
y
auriculo-vent.
|
-
|
+++
|
-
|
-
|
|
Insuf.
cardíaca
|
-
|
-/+
|
-
|
+
|
|
Hipotensión
|
+
|
+
|
+
|
+
|
|
Edemas
m.inferiores
|
++
|
+
|
++
|
+
|
|
Empeoramiento
del
angor
|
-
|
-
|
-
|
-
|
|
Palpitaciones
|
+
|
+
|
+
|
+
|
|
CONTRAINDICACIONES
|
Shock
cardiog.
Ang.inestable
Estenosis
aórtica
Embarazo
lactancia
|
Bradicardia
severa
Insuf.cardiaca
Bloqueo
AV
Sind.nódulo
sinusal
Embarazo
Lactancia
|
Embarazo
Ang.inestable
Estenosis
aórtica
IAM
reciente
|
Shock
cardiog.
Estenosis
aórtica
IAM
reciente
Ang.inest.
Porfiria
|
|
INTERACCIONES
CON
OTRAS
SUSTANCIAS
|
-
|
Ciclosporina
Digoxina
Quinidina
Carbamazepina
Fenitoina
B.Bloqueantes
Litio
Teofilina
|
Jugo
de
pomelo
|
Jugo
de
pomelo
Fenitoina
B.Bloqueantes
Digoxina
|
Revisando
la bibliografía disponible, vemos que existe aun controversia sobre el rol de
los antagonistas cálcicos dihidropiridínicos ya que muchos piensan que podrían
ser un recurso antihipertensivo de 1er. línea.
Esto surgió a partir de estudios que demostraron que esas sustancias tendrían
un favorable perfil sobre la morbi-mortalidad, en proporción semejante a los
esquemas con beta-bloqueantes y diuréticos tiazídicos.
Dentro de ese grupo, se destaca:
·
Barnidipina
(en
sus primeros tiempos se llamó mepirodipina):
Disponible
en formas de liberación controlada, es un único isómero (diferencia
importante con los demás antagonistas que resultan de la mezcla de 2 o más)
con:
-
gran
potencia de inactivación de los canales de Calcio tipo L. Algunas
dihidropiridinas como la amlodipina y la nicardipina también bloquean los
canales N y los P/Q
-
alta
selectividad vascular
-
alta
lipofilicidad
-
efecto
vasodilatador arteriolar de comienzo lento (en especial si se lo compara con la
nifedipina) pero prolongado y dosis dependiente
-
Su
efecto antihipertensivo es dosis-dependiente y es
totalmente consecuencia de una reducción de las resistencias periféricas
-
no
tiene efectos depresores de la contractilidad miocárdica
-
produce
un leve incremento del volumen minuto por medio de un mecanismo reflejo
secundario a la vasodilatación
-
tiene
un efecto diurético y natriurético leve, también dosis-dependiente
-
se
absorbe rápidamente por vía oral, independientemente del contenido gástrico
-
por
su primer paso hepático, su biodisponibilidad es baja, cosa que se potencia
levemente con la ingesta de alcohol o jugo de pomelo
-
en
el hígado es metabolizada a sustancias inactivas
-
no
produce taquicardia refleja
-
no
modifica la farmacocinesia de la digoxina
|
La Barnidipina es una de los antagonistas Cálcicos
más potentes por su muy alta afinidad por los canales del Calcio tipo
L
|
En
su etapa III, la Barnidipina fue investigada por 4 estudios multicéntricos
que se focalizaron en pacientes con hipertensión arterial esencial leve
a moderada:
a)
Eficacia, seguridad y tolerabilidad: 2 estudios europeos de 12 semanas de
duración compararon en forma randomizada y doble-ciego la barnidipina con
nitrendipina y amlodipina.
§
El
análisis separando grupos etarios mostró que cada uno de los dihidropiridínicos
fue efectivo hipotensor a cualquier edad
§
mientras
que la amlodipina provocó taquicardia significativa, esto
no se vio con la barnidipina
§
La
barnidipina provocó el menor número de efectos colaterales adversos
b)
Consecuencias en seguimiento a largo plazo:
Estudio
abierto con seguimiento a 3 años. La eficacia de la barnidipina se mantuvo
estable a lo largo de todo el estudio, sin provocar hipotensión ortostática.
Se logró normalizar la TA en el 91%
de los casi 100 pacientes tratados, porcentaje muy superior a lo habitual para
estas sustancias.
|
La
Barnidipina es bien tolerada en dosis de 10-20 mg durante tratamientos
prolongados, sin efectos colaterales adversos significativos en
pacientes con hipertensión arterial moderada
|
c)
Este favorable perfil de la Barnidipina, también se confirmó con
estudios que incluyeron presurometría ambulatoria de 24 hrs.
Evaluación
de efectos colaterales de la Barnidipina en 5 estudios multicéntricos Europeos:
|
Efecto
adverso
|
10
mg
Pacientes:
258
|
20
mg
Pacientes:
273
|
10-20
mg
Pacientes:103
|
|
Cefaleas
|
4.3
|
13.6
|
0
|
|
Sensación
de
calor facial
|
4.3
|
13.2
|
1.0
|
|
Edemas
miembros
inferiores
|
2.7
|
12.1
|
2.9
|
|
Palpitaciones
|
1.9
|
9.9
|
2.9
|
|
Fatiga
|
2.3
|
0.7
|
0
|
|
Taquicardia
|
0
|
2.6
|
1.0
|
Estos
porcentajes son sensiblemente menores a los demás antagonistas del calcio
Uno de los aspectos mas destacados de la Barnidipina es su efecto protector de
los “órganos blanco”:
-
reduce
la hipertrofia ventricular
-
previene
la ruptura del balance oferta/demanda de oxígeno miocárdico
-
evita
y minimiza la proteinuria
-
|
Comparación
de Barnidipina y Atenolol, en forma separada y como combinación:
|
Como
era de esperar, ambas sustancias tuvieron un excelente perfil de eficacia y
seguridad por separado en un esquema de una sola dosis diaria. Lo llamativo fue
que el resultado de la combinación de ambas obtuvo un resultado muy superior al
esperado, incluso con una casi nula incidencia de efectos colaterales adversos
La
combinación de Atenolol
y Barnidipina
logra un efecto
antihipertensivo
de alta
eficacia y máxima seguridad
|
Comparación
de Barnidipina y Enalapril, en forma separada y como combinación:
|
La reducción de la TA fue similar para las dos sustancias por separado,
mientras que el sinergismo de su combinación fue también significativo
La
combinación de Enalapril y Barnidipina
logra un efecto antihipertensivo más efectivo
que cada una de esas sustancias por separado
