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Biofarmacia y
Farmacocinetica
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Distribución compartimental
La perfusión tisular varía mucho entre los diferentes tejidos. Algunos órganos, que representan un pequeño porcentaje de peso corporal total, reciben un volumen de sangre por unidad de tiempo muy grande en relación a su peso. Así estos órganos bien prefundidos reciben entre 20 y 150 veces más sangre por gramo de tejido que el tejido muscular, el adiposo, al piel o los huesos.
Las diferencias en la perfusión sanguínea influencian de manera significativa la velocidad de distribución de los fármacos y explican porque algunos fármacos alcanzan, casi instantáneamente, altas concentraciones en ciertos órganos.
La distribución y la acumulación de fármacos en los órganos poco irrigados requieren más tiempo. La cantidad total de fármaco que llega a estos tejidos también depende de la velocidad de eliminación. Si la eliminación es muy rápida puede que no exista suficiente tiempo para completar la distribución. Bajo estas circunstancias, después de una dosis única, solo una pequeña cantidad de fármaco se acumulara en estos órganos pobremente prefundidos.
Si un fármaco se acumula únicamente en órganos bien prefundidos, su distribución será rápida y el equilibrio se alcanzará casi inmediatamente. Por otra parte, si un fármaco se acumula tanto en órganos bien prefundidos como en órganos poco prefundidos, la distribución de los primeros será rápida, mientras que la distribución de los segundos será más lenta.
El equilibrio final se alcanzará cuando se complete la distribución en los órganos mal perfundidos , lo que requerirá un intervalo mayor de tiempo,.
Si se supone que un fármaco se distribuye casi exclusivamente en la sangre y en los órganos bien perfundidos Después de la administración I.V., este fármaco se distribuirá casi instantáneamente y teóricamente de una forma homogénea entre la sangre y los órganos bien prefundidos. Esta distribución rápida también se realizara en los órganos de eliminación, por lo que su eliminación comenzará muy rápidamente tras su administración. Para este tipo de fármacos que se distribuye en órganos bien prefundidos, la velocidad de eliminación determina la caída de la s concentraciones plasmáticas ya que la distribución ocurre inmediatamente después de la administración, es decir a tiempo cero. Aquí el proceso de redistribución no se tiene en cuenta, por lo que la caída de las concentraciones plasmáticas representa la fase de eliminación.
Para un tratamiento matemático simple, se supone que los fármacos que se distribuyen esencialmente en los órganos bien prefundidos, lo hacen en forma instantánea y homogénea, entre los órganos bien prefundidos y la sangre.
Por esta razón el modelo farmacocinética de estos fármacos se representa mediante un compartimento, a partir del cual, tiene lugar la eliminación del mismo.
Cuando la caída de las concentraciones plasmáticas en función del tiempo, de un fármaco se distribuye según un modelo monocompartimental, se representa en escala semilogaritmica, se observa una línea recta, donde la distribución teóricamente ocurre a tiempo cero y la caída de las concentraciones plasmáticas solo se deben a la eliminación.
Esta línea recta puede describirse por la siguiente ecuación:
Ct = Co x e –Kel . t (mg/l)
Cuando un fármaco e administra por vía oral y se supone que la distribución ocurre instantáneamente en un compartimento, su cinética esta gobernada por dos procesos:
1.- la absorción
2.- la eliminación.
En este caso la caída de las concentraciones plasmáticas puede definirse:
Ct = [FD x Ka / V (Ka - Kel)] (e-Kel. t x e –Ka. t)
Muchos órganos se distribuyen tanto en órganos bien perfundido como en los pocos irrigados. La distribución en los bien irrigados es instantánea mientras que en los otros es lenta. Por esta razón se considera que estos fármacos se distribuyen en dos compartimentos bien definidos:
1.- el central o compartimento 1 que comprende los órganos bien irrigados
2.- el periférico o compartimento 2 que incluye los tejidos poco prefundidos
Generalmente los órganos encargados de la eliminación siempre están en el compartimento central.
Otros órganos como el cerebro y la placenta, que se encuentran aislados por una barrera efectiva importante y eficaz, quedan en general incluidos en el compartiemnto periférico a pesar de ser órganos bien perfundidos.
A tiempo cero, toda la dosis administrada por vía I.V. se encuentra en el compartimiento central lo que genera concentraciones altas en el plasma y en los órganos bien perfundidos. Se crea así un importante gradiente de concentración entre el compartimiento central y el periférico, lo que activa la difusión del fármaco hacia el compartimiento periférico.
Eventualmente se alcanzará un equilibrio de la distribución entre el fármaco libre en el plasma y la del fármaco libre en los tejidos periféricos.
Después de la administración I.V. de un fármaco existe un período, la fase de distribución, en el que las concentraciones plasmáticas totales decaen muy rápidamente debido a la difusión hacia los órganos de poca perfusión y simultáneamente a la eliminación.
Una vez alcanzado el equilibrio de distribución, la disminución de las concentraciones plasmáticas esta gobernada por dos procesos:
1.- la eliminación
2.- la redistribución del fármaco, fenómeno que depende de la magnitud del compartimiento periférico, esto es de la cantidad de fármaco fijado a los tejidos.
La eliminación progresiva del fármaco desde el compartimiento central desplaza el equilibrio hacia la izquierda.
Así, con el fin de mantener el equilibrio existente con el compartimiento periférico, el fármaco libre debe transferirse desde el compartimiento periférico al central.
La velocidad de transferencia queda determinada por la afinidad del fármaco por lo tejidos de manera que cuando la constante de afinidad es alta, la velocidad de transferencia hacia el compartimiento central es lenta.
La acumulación de un fármaco en el compartimiento periférico acarrea la existencia de una menor cantidad de fármaco en el compartimiento central, lo que hace que haya bajas concentraciones plasmáticas así como una velocidad de excreción baja. En consecuencia independientemente de la capacidad del organismo en eliminar el fármaco, cuando un fármaco se distribuye extensamente, el tiempo requerido para la excreción será largo. En esta situación el valor absoluto de la pendiente de la fase donde predomina la eliminación será pequeña.
Esto significa que la velocidad de la caída de las concentraciones plasmáticas de la fase donde predomina la eliminación es inversamente proporcional a la magnitud del volumen de distribución.
El tiempo requerido para alcanzar el equilibrio de distribución depende de las características fisicoquímicas del fármaco, de la perfusión tisular y del número de sitios de fijación ocupados por el fármaco. Cuanto mayor sea la cantidad de fármaco distribuido en los tejidos periféricos más tiempo tardará en alcanzarse el equilibrio.
La caída de las concentraciones plasmáticas de un fármaco que responde a este modelo bicompartimental esta definida matemáticamente así:
Ct = A x e- t + B x e - t (mg/l)
EJERCICIOS:
PROBLEMA N°1:
Según el gráfico la caída de las concentraciones plasmáticas de C1 tras la administración endovenosa se representa mediante una línea recta , lo que sugiere que la distribución del fármaco se realiza de manera muy rápida; esto permite suponer que el fármaco confiere al organismo características de un modelo monocompartimental
Tras la administración oral el examen de la curva permite obtener el valor de Cmax de 17,7mg/l a un tmax de 5 hs. y sugiere que después de una dosis oral única, la fase de absorción terminara en algún momento entre las 6 y 8 horas.
C1 = [Ka FD / V (Ka – Kel) ] x (e-Kel.t – e-Ka.t) (mg/l)
F: es la fracción de la dosis absorbida
D: la dosis administrada
V: el volumen aparente de distribución
Kel: cte de eliminación
Ka: cte de absorción
Una vez pasado determinado tiempo e-Ka.t tendera a cero.
Los diferencia entre los valores de C1 observados sobre la línea extrapolada a distintos tiempos y los valores reales o experimentales observados a los mismo tiempos, daránGustavo Di Iorio Página 4 21/09/2005Gustavo Di Iorio Página 4 21/09/2005 como resultado una serie de valores residuales CR . Estos representan una línea recta y de esta forma podemos averiguar el valor de Ka
Para calcular la biodisponibilidad o la cantidad absorbida se usa la ecuación:
F = (AUC oral /AUC i.v) x (Di.v / Doral)
Para calcular el volumen de distribución debemos extrapolar la recta al eje y y calcular la cantidad de fármaco en el organismo (X) a tiempo cero esto si es por vía I.V.y entonces X es igual a D ya que aún no ha comenzado su eliminación.
V = D / cpo (L)
Si un fármaco se administra por vía oral, aun cuando sea en un solo compartimiento, esta acción de extrapolación no será válida y a que no representa cpo = 0 a t= 0. Entonces se calcula:
V = (F x D) / (AUC x Kel) (L)
Esta fórmula se usa tanto para vía oral como para I.V.
Cuando un fármaco se administra por vía I.V. F = 1 y cuando se distribuye en dos compartimientos Kel se llama B (beta).
Concluciones :
1.-para obtener el mismo efecto, es necesario que la dosis administrada por vía oral sea casi 40% mayor a la dosis administrada por vía I. V :
2.- la absorción del fármaco 1 es lenta y el efecto máximo puede alcanzarse a las 5 horas.
La vía de administración no afecta la linealidad de la cinética del fármaco1
Cuando la absorción de un fármaco es lenta e incompleta, como en el fármaco 1, su absorción es vulnerable a los cambios de pH gastrointestinal, de la velocidad de vaciamiento gástrico y del peristaltismo intestinal, a la presencia de alimentos a las enfermedades o interacciones con otros fármacos y con todo esto modificar la respuesta farmacológica.
PROBLEMA N°2:
Cuando un fármaco se distribuye a modelos multicompartimentales.
El primer paso es representar gráficamente las concentraciones plasmáticas en escala semilogarítmica.
Se van a observar dos fases bien definidas una fase donde predomina la distribución y otra donde predomina la eliminación.
Siempre la disminución de las concentraciones plasmáticas dependen de la distribución y de la eliminación, por ello para caracterizar la fase de distribución debe restarse la contribución de la eliminación por ello utilizamos el método de los residuos. La línea recta que se obtiene es la caída de las concentraciones plasmáticas del fármaco 2 al distribuirse hacia el compartimiento periférico.
La cte de distribución alfa puede calcularse:
& = 0.693/t ½ alfa (min -1)
este resultado indicara la fracción de la dosis del fármaco que se distribuye en el cuerpo por minuto.
Para calcular las constantes de velocidad de distribución intercompartimental, K12 y K21, estimando primero la constante de disposición del fármaco
T ½ B = 0.693/ B (min)
A partir del gráfico estimamos:
La intersección de la fase de eliminación extrapolada con el eje de ordenadas (B)
La intersección de la línea formada por la CR con el eje de las ordenadas (A)
K21 = A x B + B x alfa / ( A + B) (min-1)
Kel = B x alfa / K21 (min-1)
K12 = B + alfa –Kel – K21 (min-1)
B = Kel x K21 / alfa
Por lo tanto beta es una cte híbrida ya que depende de la eliminación (Kel) como de la distribución (K21/alfa)
DOSIS MULTIPLES
La administración diaria de dosis múltiples de un medicamento, lleva generalmente, a su acumulación en el organismo. Debido a esto, las concentraciones plasmáticas se elevan y el efecto farmacológico es mayor. Al iniciar un régimen terapéutico y decidir la dosis total diaria a administrar, es importante tener en cuenta esta acumulación, para evitar posibles casos de intoxicación.
Para ilustrar la importancia de la acumulación de medicamento después de la administración de dosis múltiples, consideremos el siguiente ejemplo:
Un hombre de 60Kg recibe por vía intravenosa 300mg de teofilina cada 6 horas.
El volumen aparente de distribución de la teofilina es 30 litros y su V1/2 es de 6Hs.
Después de 6Hs. o una vida media, la cantidad de teofilina remanente en el organismo será por definición el 50% de la cantidad inicial, es decir que en este intervalo de tiempo se habrá eliminado del organismo 150mg. Por esta razón cuando se administre la segunda dosis quedaran aún 150mg de teofilina los que generan una concentración plasmática de 5mg/L. así inmediatamente después de la segunda dosis quedaran aún en el organismo 450mg de teofilina y su concentración plasmática será de alrededor de 15mg/L.
Después de cada dosis administrada aumentará la cantidad de medicamento en el organismo. Por otra parte la cantidad de teofilina eliminada durante el intervalo de tiempo aumenta de manera que la velocidad de acumulación disminuye a medida que se van administrando dosis sucesivas.
La acumulación de medicamento en el organismo conllevara a un aumento de la velocidad de excreción del fármaco, hasta llegar a un momento en que la velocidad de excreción será igual a la velocidad de administración de la teofilina (300mg/6 horas).
Cuando la velocidad de entrada del medicamento iguala a la velocidad de eliminación, las concentraciones plasmáticas de la teofilina demostraran un perfil idéntico y en un tiempo determinado, después de administración de teofilina, siempre tendrán el mismo valor. Esto indica que las concentraciones plasmáticas han alcanzado el estado estacionario.
Después de la administración de dosis múltiples, la cantidad de medicamento acumulado en el organismo depende de su volumen de distribución y del clearance.
Si se considera un medicamento que confiere al organismo las características de un modelo abierto con dos compartimentos, después de la primera dosis, el medicamento se distribuirá en forma instantánea en el compartimiento central, donde se generará una concentración que determinara las velocidades de distribución y de eliminación (dC/dt). Cuando se administra una segunda dosis, en el organismo aún queda cierta cantidad de la primera de manera que la concentración en el compartimiento central aumentará igual que las velocidades de distribución y de excreción. Con la administración de dosis adicionales, nuevamente aumentaran las concentraciones en los compartimentos central y periférico. Sin embargo, como la velocidad de excreción también habrá aumentado, la velocidad del incremento de estas concentraciones se hará progresivamente más pequeña.
Después de la administración de un número determinado de dosis, las concentraciones plasmáticas serán tales que el valor de la velocidad de excreción generado será cercano o igual al de la velocidad de administración (300mg/6Hs). Cuando la velocidad de administración sea igual al de la eliminación, esto es, la entrada del medicamento iguala a la salida del mismo en el cuerpo, el perfil de las concentraciones plasmáticas en función del tiempo será similar después de cada dosis administrada. Llegado este momento, se dice que las concentraciones plasmáticas han alcanzado el estado estacionario..
Cuando el volumen de distribución es grande se tardará más en llegar al estado estacionario. Ello se debe a que este medicamento se desplaza al compartimiento periférico, de manera que las concentraciones en el compartimiento central aumentan lentamente. A consecuencia de ello la velocidad de excreción es más lenta. Debido a ello la velocidad de excreción aumenta lentamente y se requerirá más tiempo para que esta se iguale a la velocidad de administración del fármaco.
Es importante saber que como la velocidad de excreción depende del clearance, si hay un cambio en este también se verá modificado el tiempo necesario para alcanzar el tiempo estacionario.. de modo que si el cleareance aumenta el valor de la velocidad de excreción aumenta y el estado estacionario se logra más rápido y lo contarrio si el clereance es bajo.
Es decir, que el tiempo requerido para alcanzar es estado estacionario depende del volumen de distribución y del clearance del medicamento.
Se alcanza el estado estacionario cuando la velocidad de entrada (Ko) del fármaco es igual a la de la salida (dc/dt).
Ko = Cl x Css (mg/min)
Css es la concentración promedio al estado estacionario, valor que corresponde al que se observaría en una administración I.V. a la media entre la máxima y la mínima.
Css = Ko / Cl (mg/L)
Esto indica que la concentración plasmática promedio en el estado estacionario depende de la velocidad de administración y del clearance del medicamento
El clearance de un fármaco esta relacionado con la Ke y con el VD
Css = Ko/ (Kel x V)
Cuando el volumen de distribución varía, también cambia la Kel , pero en el sentido opuesto, de manera que el denominador no varía. El resultado neto es que los valores de Css no se verán afectados por las variaciones en el VD
Si bien la Css no se ve afectada por cambios en el VD las concentraciones mínimas y máximas si se ven afectadas , ya que en estado estacionario un aumento del VD hará descender la concentración máxima y aumentar la mínima.
Si el intervalo entre cada dosis es mucho mayor que la vida media del medicamento la concentración mínima media justo antes de la siguiente dosis se aproximará a cero, y bajo estas condiciones la acumulación de medicamento no puede ocurrir y el perfil de los cambios de las concentraciones plasmáticas en el tiempo será similar a la curva observada tras la administración de una dosis única.
Por otra parte si el intervalo entre cada dosis es más corto que la vida media del fármaco, la acumulación puede ser importante.
En el siguiente gráfico se observa la administración de teofila cada 18 horas y otra cada 2 horas. En el primer régimen la concentración máxima después de la primera dosis es de 10mg/L y de 11,43mg/L después de la enésima dosis; pero en el segundo caso a la enésima dosis se observa una concentración de 48,36mg/L, la acumulación es significativa.
Cl = Vx 0.693 / t1/2 = 30 x 0.693 / 6 = 3.47 L/Hs
Css = 16.67/ 3.47 = 4.8 mg/l
En ambos regimenes el estado estacionario se alcanzará tras un intervalo de tiempo igual.
Css = Ko x AUC / D
Donde Ko es igual a la dosis D dividida por T quedando entonces
IMPORTANTE:
ACUMULACIÓN DE UN MEDICAMENTO EN EL ORGANISMO TRAS LA ADMINISTRACIÓN DE DOSIS MÚLTIPLES
Mediante la comparación de las concentraciones plasmáticas observadas después de la administración única de un medicamento, es posible predecir la magnitud de acumulación de un fármaco una vez alcanzado el estado estacionario.
Esta información se obtiene calculando el llamado factor de acumulación
R = 1-e -0.693T /t1/2
Esta ecuación indica que cuanto menor sea la razón T/t1/2 mayor será el grado de acumulación. En otras palabras cuando el intervalo entre dosis es relativamente pequeño en relación al t1/2 del medicamento, la acumulación puede llegar a ser sustancial, por el contrario cuando esta razón es grande el grado de acumulación puede ser pequeño.
Para medicamentos con una vida media larga se requiere un tiempo considerable antes de alcanzar el estado estacionario. Es decir el efecto máximo de un medicamento administrado de manera repetida puede tardar varios días en apreciarse.
En ciertas enfermedades, el alcanzar el efecto terapéutico máximo tras algunos días no llevara consecuencias clínicas; sin embargo en algunos casos una respuesta inicial rápida es esencial como la lidocaína para suprimir extrasistoles ventriculares.
Para evitar las concentraciones subterapeeúticas, observadas antes de alcanzar el estado estacionario, algunos medicamentos se administran inicialmente en una dosis mayor que la de mantenimiento recomendada. Esta dosis inicial, llamada dosis de carga, genera rápidamente concentraciones que son mayores que la concentración plasmática mínima efectiva deseada en el estado estacionario.
Dc = D/ (1-e –Kel.T) (mg)
C1min = Dc / Vd x e-Kel.t (mg/L)
Esta ecuación permite calcular la dosis de carga de un medicamento cuando se desconoce el volumen aparente de distribución; sin embargo debe conocerse la vida media o la Kel. Además es necesario decidir la dosis de mantenimiento DM y el intervalo entre las dosis T
Dc = Cmax x V (mg)
La Cmax es la concentración deseada y el VD corresponde a un valor promedio reportado en la literatura
Si el medicamento se administra por vía I.V. la C plasmática seleccionada ocurrirá a tiempo cero
Si el medicamento se administra por vía oral, la concentración plasmática seleccionada será la Cmax observada a un tmax. Obviamente cuando un medicamento se administra por vía oral este método es inexacto, pues la ecuación se aplica a un fármaco administrado por vía I.V.
Cuando la dosis de carga haya sido calculada, habrá que determinar la dosis de mantenimiento DM. La dosis de mantenimiento es la dosis requerida para mantener una concentración promedio a un nivel seleccionado, una vez que el estado de equilibrio se haya alcanzado. Esta se calcula :
Css = Ko / Cl (mg/min)
Ko: es la dosis de mantenimiento, es decir la cantidad de fármaco a administrar.
La DM se puede calcular también :
DM = Vd (CMT –CME) /F
F es la cantidad de medicamento que alcanza la circulación sistémica, este puede ser igual a 1 si la absorción es óptima.
T = 1.44 x t1/2 x ln (CMT /CME)
Conociendo la dosis de mantenimiento se puede calcular la dosis diaria , multiplicando el valor por 24Hs.
Cuando el medicamento se administra por vía I.V. se debe saber el Cmax
Cmax = D / Vd (1- e-Kel.T)
Cmin = [DM /Vd (1-e-Kel.T)] e-Kel.T
Dc = Vd x Cssmax
La velocidad de administración será
Ko = Css x Cl
La dosis total diaria será
D = Ko x 24 Hs
Para evitar concentraciones sanguíneas tóxicas o subterapeúticas, los medicamentos que tienen vidas medias cortas deben administrase a intervalos más cortos.
Una regla práctica y simple consiste en administrar una dosis de carga igual al doble de la concentración de la de mantenimiento, siempre y cuando esta última se administre a intervalos iguales a la vida media del medicamento.
Cuando se administra una dosis de carga es importante recordar que la dosis de carga tiene el propósito de desencadenar rápidamente una respuesta óptima, al generar concentraciones plasmáticas que se acercan al nivel deseado en el estado estacionario.
La dosis de carga puede acortar el tiempo requerido para alcanzar el estado estacionario, es decir que la concentración al estado de equilibrio puede alcanzarse en menos de las 5 a 7 vidas medias.
En el caso específico de un medicamento cuya dosis de carga es el doble de la de mantenimiento y que se administra a intervalos iguales a la vida media, el estado estacionario se alcanza inmediatamente tras la primera dosis.
Por otro lado la administración de una dosis de carga se justifica cuando el órgano efector (blanco) es bien prefundido y así el medicamento puede alcanzar rápidamente los receptores. Bajo estas circunstancias, el equilibrio entre la concentración en el órgano efector y en el plasma se logra rápidamente; por esto aun antes de alcanzarse el estado estacionario puede lograrse un efecto terapéutico satisfactorio.
Si los receptores son poco accesibles la dosis de carga producirá concentraciones altas en el plasma pero no en el tejido blanco, por esta razón, el efecto farmacológico no aumentará tan rápidamente como las concentraciones altas en el plasma, en este caso debido al riesgo de toxicidad no se recomienda administrar dosis de carga.
Antes de administrar una dosis de carga es importante evaluar los riesgos y los beneficios. Por ejemplo para el tratamiento de una crisis severa de asma se justifica una dosis de carga de teofilina, para suprimir una extrasístole ventricular se justifica una dosis de carga de lidocaína; pero no se justifica una dosis de carga de un antibiótico para una absceso retroperitoneal, pero si en un paciente con septicemia donde las bacterias están en la sangre y por esta razón son accesibles al antibiótico.
Efecto de la enfermedad sobre las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario
Las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario dependen de la dosis administrada, del volumen aparente de distribución y del cleareance del medicamento, ya sea metabólico o renal.
Debe recordarse que una vez alcanzado el estado estacionario, la concentración plasmática promedio no será afectada por cambios en el Vd, solo es afectada por alteraciones del Cl. Por otra parte, las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas serán afectadas por modificaciones de ambos parámetros, el Vd y el Cl.
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