Metabolismo de lípidos. Oxidación de ácidos grasos.

La mayor parte de los ácidos grasos naturales poseen un número par de átomos de carbono, los ácidos grasos, en períodos de ayuno o en diabetes mellitas son oxidados de manera incompleta acumulándose ácido acetoacético, y ácido betahidroxibutírico (cuerpos cetónicos) en sangre y orina.

 ácido acetoacético                                              ácido beta hidroxibutírico

CH3-CO-CH2-COOH                                              CH3-CH-CH2-COOH

                                                                                               |

                                                                                             OH

Éstas y otras observaciones llevaron a la conclusión que los ácidos grasos se degradan por eliminación oxidativa de fragmentos sucesivos de 2 átomos de carbono a partir del extremo carboxilo.

En base a esto se postuló que los ácidos grasos se oxidan por beta oxidación. Es decir que se oxidan en el átomo de carbono beta para dar un beta oxoácido, el cual se supuso que se escinde para dar ácido acético y un ácido grasos con 2 átomos de carbono menos.

Luego se vio que se necesita ATP para la oxidación de los ácidos grasos, que el ácido graso es enzimáticamente activado en su grupo carboxilo, que la oxidación del ácido graso ocurre exclusivamente en la mitocondria. Por último, se descubrió que la activación enzimática dependiente de ATP de los ácidos grasos implica la esterificación de estos con el grupo tiol de la coenzima A, y que todas las subsiguientes etapas oxidativas tienen lugar con el ácido graso en forma de su tioester con el CoA.

Esquema de la oxidación del ácido graso

                                                                    ATP             ADP + Pi

              \                      /              

R-CH2-CH2-COOH + SH-CoA   ==============>   R-CH2-CH2-CO-CoA + H2O

                                                                     FAD           FADH2

                                                                         \                   /

#      R-CH2-CH2-CO-CoA =============> R-CH2-CH=CH –CO-CoA

                                                                   H2O

                                                                       \

R-CH2-CH=CH –CO-CoA =============> R-CH2-CH-CH2-CO-CoA

                                                                 |

                                                                 OH

                                                                 NAD+          NADH         

                                                                       \                 /

R-CH2-CH-CH2-CO-CoA ============> R-CH2-CO-CH2-CO-CoA

                                        |

                                      OH

                                                    CoA

                                                        \

R-CH2-CO-CH2-CO-CoA =========> R-CH2-CO-CoA + acetil-CoA   (vuelve al ciclo a partir de la llamada #)

Activación del ácido graso y pasaje a la mitocondria

Citosol

Acil CoA sintetasas

R-CH2-CH2-COOH + SH-CoA + ATP ====> R-CH2-CH2-CO-S-CoA + AMP + PPi

                                              (extramitocondrial)

Ésta reacción ocurre en presencia de la acil CoA sintetasa. Existen tres isoformas de dicha enzima cada una de estas específica para una determinada longitud de cadena del ácido graso.

             carnitin acil transferasa

R-CH2-CH2-CO-S-CoA + carnitina ==============> carnitin-O-CO-CH2-CH2-R

                             (acil-CoA)                 citosólica                                                     (acil-carnitina)

Mitocondria

carnitin acil transferasa mitocondrial

carnitin-O-CO-CH2-CH2-R + CoA-SH =====> R-CH2-CH2-CO-S-CoA +  carnitina

                                                            (intramitocondrial)                      (acil-CoA)

En el citosol, el ácido graso es esterificado en el grupo –SH de la CoA por las acil-CoA-sintetasas, con hidrólisis de ATP a AMP y ppi. Una vez activado con la CoA, éste es transferido a la carnitina. Los ácidos grasos saturados de cadena larga no son capaces de atravesar la membrana interna mitocondrial, pero si lo pueden hacer unidos a la carnitina. El acil-CoA, en presencia de carnitin-acil-transferasa, es transformado a acil-carnitina + CoA y así ingresa a la mitocondria. El grupo acilo es transferido desde la carnitina al CoA intramitocondrial localizado en la supoerficie interior de la membrana interna de la mitocondria.

Primera etapa de deshidrogenación del ácido graso.

Después de la formación del acil-CoA intramitocondrial, todas las reacciones del cilco de oxidación del ácido graso tienen lugar en el compartimiento interno.

      FAD+         FADH2       H

             \                /            |

R-CH2-CH2-CO-CoA ===========> R-C=C-CO-S-CoA

                                                    |

                                                    H

                                                            (delta-2-trans-enoil-CoA)

Ésta reacción ocurre en presencia de la enzima acil-CoA deshidrogenasa. Existen 4 isoformas distintas cada una específicas de para una determinada longitud de cadena de ácido graso.

El doble enlace formado en esta reacción posee la configuración geométrica trans. Sin embargo, los dobles enlaces de los ácidos grasos insaturados naturales casi siempre presentan configuración cis.

Hidratación del trans-enoil-CoA

                                      H                               H2O                            OH

                                       |                                    \                                 |

R-CH2-C=C-CO-S-CoA ===========> R-CH2-CH-CH2-CO-S-CoA

                                             |                     enoil-CoA-hidratasa

                                            H

La enoil-CoA-hidratasa no es específica del delta-2-trans-enoil-CoA, hidrata también al delta-2-cis-enoil-CoA y a ácidos delta-3 insaturados del CoA.

Cualdo la enzima actúa sobre el delta-2-trans-enoil-CoA da como resultado el L-3-hidroxiacil-CoA, y cuando actúa sobre el delta-2-cis-enoil-CoA da como resultado el D-3-hidroxiacil-CoA.

Segunda etapa de deshidrogenación

                                                                NAD+            NADH

                         (L-3-hidroxiacil-CoA)                \                   /             (3-oxoacil-CoA)

R-CH2-CHOH-CH2-CO-S-CoA ============> R-CH2-CO-CH2-CO-S-CoA + H+

3-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa

La enzima 3-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa es específica para el L-3-hidroxiacil-CoA, no teniendo actividad sobre el isómero D.

Etapa de escisión

                          (3-oxoacil-CoA)                                     (acil-CoA de 2 át de C menos)     (acetil-CoA)

R-CH2-CO-CH2-CO-S-CoA + CoA-SH ===> R-CH2-CO-S-CoA + CH2-CO-S-CoA

Ésta reacción ocurre en presencia de la enzima acetil-CoA-acetil-transferasa, existen 2 o 3 isoformas de ésta enzima cada una específica para un determinado largo de cadena de ácido graso.

El 3-oxoacil-CoA experimenta una ruptura catalizada por la acetil-CoA-acetil-transferasa por interacción con una molécula de SH-CoA libre generando una molécula de acetil-CoA que se incorpora al ciclo de Krebs, y un fragmento de 2 átomos de carbono menos del acil-Coa del ácido graso. Ésta reacción es comúnmente llamada tiolización o escisión tiolítica.

Acción de la pirofosfatasa inorgánica y la adenilato-quinasa

El ATP consumido en la siguiente reacción:

                                                                      Acil-CoA-sintetasas

R-COOH + ATP + CoA-SH ===========> R-CO-S-CoA + AMP+ PPi

Forma una molécula de PPi y una de AMP. El PPi es hidrolizado según la siguiente reacción:

PPi + H2O  =====> 2 Pi

Y el AMP se refosforila a ADP por la adenilato-quinasa:

                                                                            adenilato-quinasa

ATP + AMP <=======> 2 ADP

Por lo tanto el efecto neto es la utilización de 2 ATP para activar una molécula de ácido graso.

Balance de la oxidación

La ecuación global para una vuelta del ciclo de oxidación del ácido graso en la que se han separado una molécula de acetil-CoA y dos pares de átomos de hidrógeno es la siguiente (partiendo de palmitoil-CoA)

Palmitoil-CoA + CoA+ FAD + NAD+ + H2O =======> miristoil-CoA + acetil-CoA +                         FADH2 + NADH + H+

Para convertir una molécula de palmitoil-CoA en ocho moléculas de acetil-CoA son necesarias siete vueltas del ciclo de oxidación del ácido graso. La ecuación para las 7 vueltas es la siguiente:

Palmitoil-CoA + 7 CoA+ 7 FAD + 7 NAD+ + 7 H2O =====> 8 acetil-CoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+

Cada molécula de FADH2 cede a la cadena respiratoria 2 e- a nivel de la coenzima Q con formación de dos moléculas de ATP, cada NADH al ser oxidado por la cadena respiratoria rinde tres moléculas de ATP. Por lo tanto, por cada molécula escindida de acetil-CoA se forma un total de 5 moléculas de ATP (5 ATP por vuelta de ciclo), 35 en total.

Entonces:

1)     palmitoil-CoA + 7 CoA + 7 O2 + 35 Pi + 35 ADP ======> 8 acetil-CoA + 35 ATP + 42 H2O

Las ocho moléculas de acetil-CoA ingresan al ciclo de los ácidos tricarboxílicos para ser oxidados.

2)     8 acetil-CoA + 16 O2 + 96 Pi + 96 ADP ======> 8 CoA + 96 ATP + 16 CO2 + 104 H2O

Combinando 1) y 2) se obtiene:

Palmitoil-CoA + 23 O2 + 131 Pi + 131 ADP ======> CoA + 16 CO2 + 131 ATP + 146 H2O

Como en realidad se emplean dos moléculas de ATp para formar el palmitoil-CoA a partir de palmitato, el rendimiento neto de ATP por molécula de palmitato es de 129. La ecuación global para la oxidación de palmitato es:

Palmitato + 23 O2 + 129 Pi + 129 ADP ======> 16 CO2 + 145 H2O + 129 ATP

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