QUIMIOPREVENCION
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Dra.
Carolina L. Kaufman
Publicado 28 de noviembre de 2000
Este nuevo capítulo dentro de la
oncología mamaria que es la quimioprevención, debe sustentar
sus bases en la epidemiología, ya que es ésta la ciencia que
permitirá ejercer la quimioprevención sobre los grupos más
expuestos que desarrollarán el Carcinoma mamario (grupos de
riesgo).
La epidemiología surge a partir de las enfermedades
infecto-contagiosas. A posteriori, se extrapoló a las
enfermedades crónicas, entre ellas al cáncer y dentro de este
grupo, en especial al cáncer de mama. Es así como actualmente
la epidemiología analítica está volcada a la prevención del
cáncer en sus tres variables: primaria, secundaria y terciaria.
(4)
Clásicamente lo que se hizo en medicina fue la prevención
terciaria, tratar de curar o en su defecto, paliar. Muchos
intentos fracasaron y entonces, se pensó en "evitar".
Este esquema simplificado llevó a un cierto descrédito del
llamado factor de riesgo. Éste no lograba discriminar con
suficiente nitidez a las mujeres más expuestas a la enfermedad.
Si uno estudia a aquellas mujeres que contraen cáncer de mama,
observará que no hay más de un tercio del total con los
factores de riesgo. Si nos preguntamos cuáles son estos
factores, veremos como con los años, la lista de interminables
han pasado a unos pocos.
Cabe destacar que el factor de riesgo ha de diferenciarse del
pronóstico (uno habla de población más expuesta, en tanto que
el otro se refiere a la forma evolutiva). Pero es obvio que todos
estos datos en cuanto a factores de riesgo deben ser manejados
con cautela, ya que pueden promover a una cáncerofobia, que
altere la calidad de vida de la portadora.
En consecuencia de lo expresado, surge que el principal valor de
dichos factores de riesgo ha de ser utilizado en campañas
enmarcadas en programas de prevención. Es ciertamente en este
punto donde encontramos esta relación bidireccional e
inseparable entre epidemiología, factores de riesgo y
quimioprevención. Miller y Bulbrook publicaron en 1986 el
Consenso de un encuentro de la Unión Internacional contra el
cáncer relacionado con "la epidemiología, la etiología y
la prevención" del cáncer de mama. (5)
En términos generales, existe un aumento global de la incidencia
del cáncer de mama que está relacionado con la edad, ya que es
mayor en mujeres en edad más avanzada. Si bien este aumento
podría deberse en parte, al desarrollo de campañas más
intensas de detección y screening, en general se cree que se
está produciendo un cierto grado de aumento real. Los motivo de
estos incrementos son en gran parte desconocidos.
La dieta ingerida, el empleo de anticonceptivos orales y el
consumo de alcohol son algunos de los posibles factores de riesgo
postulados. Pero solamente el desarrollo actual de gestaciones en
edades mas avanzadas (con el consiguiente mayor tiempo de
exposición del tejido mamario a la acción de los estrógenos),
la historia familiar de cáncer de mama en parientes de primer
grado y los antecedentes de biopsias mamarias (sobre todo
hiperplasia atípica) ofrecen una explicación que aunque
parcial, es aceptada en términos generales (1).
Sin embargo, los factores de riesgo son sólo una explicación
limitada al problema del cáncer de mama, teniendo en cuenta que
entre el 70 y el 80 % de las mujeres con cáncer de mama no
presentan ninguno de los reconocidos factores de riesgo (2). Si
pudieran ser identificados los factores más significativos de
iniciación del cáncer de mama, la eliminación de estos
factores o la quimioprevención por interferencia con ellos,
podrían proponerse racionalmente como estrategias para su
control.
La pesquisa del cáncer de mama (screening mamográfico), reduce
la mortalidad en un 30% aproximadamente. Según el consenso de
St. Gallen 1992, los tratamientos adyuvantes reducen el riego de
recurrencia o muertes en un 30% - 40% aproximadamente, tanto en
axila positiva como negativa. A pesar de la reducción de la
mortalidad aportada por la pesquisa y los tratamientos
adyuvantes, la incidencia de cáncer de mama está aumentando.
En consecuencia, una nueva rama de la oncología, la
quimioprevención, ocupa un lugar relevante para combatir el
cáncer de mama.
EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE MAMA
Se plantea el interrogante de por qué realizar una
prevención de esta enfermedad. La respuesta la dan los números.
Es el 32% de todos los cánceres en Estados Unidos, el mayor
número de cánceres femeninos en dicho país, y la segunda causa
de muerte por cáncer.
Actualmente, las estadísticas estiman que el riesgo de contraer
cáncer de mama en la vida de una mujer es 12,2 %, o 1 cada 8
mujeres, y que el riesgo de muerte por esta enfermedad es 3,6 %,
o 1 cada 282 mujeres.(6)
La edad es el principal factor de riesgo, y la mayoría de los
cánceres de mama ocurren en mujeres mayores de 55 años. En
ausencia de otros factores de riesgo mayores, la chance de una
mujer entre 35 y 55 años de desarrollar cáncer de mama es baja,
2,5 %, y el riego de muerte es aún menor, sólo 3,6 % a lo largo
de su vida.
Comparemos entonces, con los número de décadas pasadas. En
1970, 5120 mujeres menores de 40 años reportaron cáncer de mama
en el Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) program.
Este número aumentó a 7800 en 1980, y a 10.050 en 1990,
permaneciendo estable en nuestros días.
Por lo tanto, es evidente que la incidencia está aumentando,
pero la mortalidad que genera el cáncer de mama está constante,
lo que expresa que está habiendo un real impacto de las
terapéuticas empleadas, a pesar de no ser óptimo el resultado
de los esfuerzos por erradicar esta enfermedad.
Como en tantos otros cánceres, la etiología del cáncer de mama
pareciera ser multifactorial. Tanto factores endógenos como
exógenos aumentan su incidencia.
Factores de riesgo
Historia familiar
Existen dos niveles de riesgo muy diferentes en mujeres con
historia familiar de cáncer de mama. Uno es aquel con
predisposición genética heredada, y el otro es aquel asociado
con mayor incidencia familiar de cáncer de mama.
Actualmente, mutaciones en los genes p53, BRCA-1 y BRCA-2 se han
asociado con predisposición genética de cáncer de mama.
El cáncer de mama genético es raro, sólo el 5 a 10 % de todos
los carcinomas mamarios en Estados Unidos.
Las características que sugieren una predisposición genética
son:
En una mujer con carcinoma de mama, la probabilidad de tener
una mutación genética heredada se relaciona directamente con la
edad de aparición del cáncer. Se estima que el 12 % de las
mujeres menores de 30 años con cáncer de mama tienen esa
mutación, comparada con un 3 % de chance en mujeres que lo
desarrollan entre 40 y 49 años.
Los genes más estudiados hasta el momento son el BRCA-1 y
BRCA-2.
El BRCA-1, está localizado en el cromosoma 17q21, y sus
mutaciones se asocian con mayor riesgo tanto para cáncer de mama
como de ovario. Se calcula que las portadoras de esta mutación
tienen un riesgo de desarrollar cáncer de mama de 50 % antes de
los 50 años, aumentando a 85 % a los 65 años. Hasta el momento
se han identificado 300 mutaciones distintas de este gen. El
nivel de riesgo de cáncer asociado con cada mutación es aún
desconocido, y se requiere el estudio de muchas más familias
para identificarlo.
El BRCA-2 se localiza en el cromosoma 13, y sus mutaciones
parecieran tener el mismo nivel de riesgo que las del BRCA-1.
Además las mismas se asocian con mayor incidencia de Carcinoma
de mama en el hombre.
A diferencia de las mujeres con una predisposición genética
para desarrollar cáncer de mama, aquellas con mayor incidencia
familiar de Carcinoma de mama, tienen mucho menor riesgo de
desarrollarlo, variando según el grado de cercanía de los
parientes afectados (13-21 % con un pariente de primer grado
menor de 50 años y 9-11 % si es mayor de 50 años) (6). En
general, el riesgo de una mujer con historia familiar de cáncer
de mama raramente excede el 30 %.
Todavía queda mucho por estudiar en cuanto a los test
genéticos, y sus tasas de falsos positivos y falsos negativos es
aún desconocida. Además no existe consenso acerca de qué
opción ofrecer a estas mujeres portadoras de mutaciones. Muchas
de ellas no aceptarían la mastectomia profiláctica y el rol del
Tamoxifeno en este tipo de mujeres es aún incierto.
Factores hormonales
Se asocia mayor riesgo de cáncer de mama cuanto mayor sea el
período ininterrumpido de ciclos menstruales. Pareciera que
existe un 20 % de disminución del riesgo por cada año en que se
retrasa la menarca. Históricamente se establece como de mayor
riesgo a aquellas mujeres con menarca menor de 12 años.
También la edad de la menopausia influye en el riesgo de
desarrollo de cáncer de mama. Mujeres que entran en menopausia
antes de los 45 años tienen la mitad de riesgo que aquellas que
la comienzan luego de los 55 años.
La edad del primer parto también influye en el riesgo. Mujeres
nulíparas tienen un RR = 1,4 y aquellas cuyo primer parto se
produce antes de los 30 años, tienen 2 a 5 veces más riesgo que
las que tienen una gesta de término antes de los 18-19 años.(6)
La implicancia de la lactancia aún no está establecida. Algunos
estudios sugieren que la lactancia por períodos prolongados de
tiempo ejercería un efecto protector en mujeres premenopáusica
mientras que tendría bajo impacto en Carcinoma de mama en
mujeres postmenopáusicas.
Con respecto a la ingesta de hormonas exógenas, no existe
evidencia convincente que los anticonceptivos orales aumenten el
riesgo. Existen dos metaanálisis que sugieren un pequeño, pero
estadísticamente significativo, aumento de riesgo en mujeres con
Terapia de Reemplazo Hormonal (RR= 1,3 versus 1,6). Sin embargo,
en la mayoría de las mujeres, el beneficio de la TRH reduciendo
el riesgo de enfermedad cardiovascular y osteoporosis,
disminuiría el impacto de este pequeño aumento de riesgo.(6)
Factores dietarios y ambientales
Los estudios epidemiológicos acerca de la consumición de
grasa en la dieta y riesgo de cáncer de mama han quedado
inconclusos. El estudio prospectivo más importante se realizó
en 89.538 enfermeras entre 34 y 59 años de edad no
encontrándose relación entre la ingesta de grasas saturadas,
grasas totales, colesterol ni ácido linoleico con mayor riesgo
de Carcinoma de mama. Sin embargo otros estudios no excluyen la
posibilidad que una ingesta durante la niñez muy pobre en
grasas, pueda alterar el riesgo (6).
Las evidencias sugieren una relación entre ingesta de alcohol y
cáncer de mama. Un metaanálisis demuestra un RR= 1,4 por cada
24 gr de alcohol por día (equivale a dos vasos).(6)
La exposición a moderadas y altas dosis de radiación aumentan
el riesgo de cáncer de mama. El nivel de riesgo depende de la
edad a la que ocurrió la exposición, con un mínimo aumento del
riesgo si ésta ocurre después de los 40 años. Sin embargo,
menos del 1 % de los cánceres de mama se estiman como
resultantes de exposición a procedimientos radiológicos
diagnósticos.
Otros factores ambientales como campos electromagnético,
exposiciones ocupacionales y pesticidas organoclorados han sido
sugeridos como posibles factores de riesgo para cáncer de mama.
Sin embargo no existen datos que avalen dicha relación.
Enfermedades benignas de la mama
Las enfermedades proliferativas de la mama se asocian con un
incremento pequeño en el riesgo de cáncer de mama (RR=1,5 vs
2), mientras que la hiperplasia atípica tiene el mayor riesgo
(RR=4-5). Otra lesión claramente asociada a mayor riesgo es el
Carcinoma Lobulillar in situ (RR según Haagensen de 6,9).
La mayoría de las mujeres tienen una combinación de factores
que aumentan y protegen del riesgo de Carcinoma de mama, lo cual
complica asignar un nivel de riesgo individual para cada mujer.
Además no está claro si el riesgo conferido por la combinación
de múltiples factores es aditiva, multiplicativa o no varía. Un
ejemplo de ello es el hallazgo de Dupont y Page, quienes
observaron que la combinación de hiperplasia atípica sumado al
antecedente de un familiar de primer grado afectado, aumentaba el
RR de cáncer de mama 11 veces comparado con un RR de 4,4 para el
factor individual de atipía.
Tampoco existe un consenso que diga cuál es el nivel de
incremento de riesgo que debe ser considerado para definir a una
mujer como de alto riesgo. Se debe ser cauteloso en este punto,
ya que etiquetar a una mujer como de alto riesgo incrementa la
ansiedad de la mujer y del médico sin claras estrategias
terapéuticas para ofrecer. Es de destacar, también, que
aproximadamente el 50 % de las mujeres que desarrollan cáncer de
mama no tienen factores de riesgo más que la edad.
GENETICA EN EL CÁNCER DE MAMA
En el comienzo de esta década, la biología molecular
adquirió trascendencia en el estudio de la patología tumoral.
Genetistas, inmunólogos, bioquímicos y epidemiólogos, dieron
prevalencia al problema del cáncer de mama.
La carcinogénesis puede dividirse en dos etapas: la iniciación,
que es el evento que ocurre a nivel del genoma y en la cual
actúan agentes físicos, químicos y virales; y la promoción,
que está relacionada con el crecimiento tisular en la formación
del tumor. En esta última participan factores de crecimiento y
receptores de crecimiento. Los factores iniciadores generan una
falla en el material genético, pero la célula puede todavía
reparar el daño. Hace falta factores que estimulen que esa falla
se haga irreversible transformando la célula. Estos son los
factores promotores, útiles, ya que fue la epidemiología la
encargada de resaltarlos y es a partir de ellos que se está
intentando modificar el obstáculo del cáncer de mama.
En quimioprevención tenemos entonces, agentes antimitogénicos,
dentro de los cuales el principal es el Tamoxifeno y agentes
antimutagénicos.
AGENTES ANTIMUTAGÉNICOS
AGENTES ANTIMITOGÉNICOS
Se plantea que los agentes promotores hacen posible la
expresión clínica de un cáncer. Descubrir cuáles son implica
poder anularlos. Esta es una potente herramienta para la medicina
preventiva, que abre el camino a la nueva epidemiología
molecular, que nos permitirá avanzar al concepto de prevención
primaria del cáncer de mama detectando alteraciones moleculares
previas aún a la lesión neoplásica.
Pero ya está comprobado que también participan otro grupo de
genes en la génesis del cáncer de mama. Son los denominados
genes supresores o anti-oncogenes, cuyo deterioro o inactividad
sería un factor preponderante para la producción del cáncer.
Dentro de este grupo los más importantes son el gen supresor P53
y el gen BRCA-1.(7). Tanto la mutación o inactividad de estos
genes sería el principal factor responsable de la proliferación
anárquica de las células mamarias en los casos con historia
familiar manifiesta de cáncer.
Se puede afirmar que con todos estos nuevos conocimientos en el
área de la genética y de la biología molecular se plantean dos
desafíos: por un lado buscar los mecanismos inmunológicos que
puedan contrarrestar el desarrollo de la enfermedad y por otra
parte, predecir los riesgos que puedan presentar ciertas
poblaciones con predisposición genética para el cáncer de mama
de manera de ejercer sobre este grupo, en forma concreta, la
quimioprevención.
Para todo esto, es imprescindible un manejo multidisciplinario
teniendo en cuenta, en todo momento, variables sociales, éticas
y legales. No puede ignorarse que, en muchos casos, en esta
subpoblación de riesgo, el tumor maligno puede nunca ocurrir y
el individuo se exponga innecesariamente a traumas psicológicos
que pueden repercutir en su vida personal, familiar y social.
QUIMIOPREVENCION DE TUMORES
¿QUÉ ES LA QUIMIOPREVENCIÓN?
El término quimioprevención, fue empleado por primera vez en
el año 1976, por Michael Sporn (3) con la consiguiente
definición: " ... es la inhibición o reversión de la
carcinogénesis a través del uso de drogas o nutrientes no
citotóxicos que protegen contra el desarrollo y progresión de
clones mutantes de células malignas ". En otras palabras,
es la utilización de sustancias que permita inhibir el
desarrollo de cánceres invasores impidiendo el daño molecular
del ADN, o si éste ya se produjo, revirtiendo la progresión de
estas células pre-malignas hacia una diferenciación maligna
definitiva.
Existen dos tipos de quimioprevención: la quimioprevención
primaria fundamentalmente involucra a la mayoría de una gran
población de mujeres sanas con riesgo moderado, que tienen
factores genéticos no penetrantes y eventualmente familiares de
primer grado con cáncer de mama. También se puede hacer
prevención primaria en una población más acotada pero con
altísimo riesgo por aumento de la predisposición genética,
fundamentalmente por la presencia del BRCA-1 y BRCA-2. También
está la quimioprevención secundaria , que sería aquella a
realizar en sujetos que ya tienen lesiones pre-malignas ( ej:
hiperplasia atípica o Ca in situ).(8)
Pero la quimioprevención se enfrenta con el problema de la
administración prolongada de agentes farmacológicos
potencialmente activos en grupos de personas de aparente buena
salud. Por consiguiente, la toxicidad aguda y crónica de tales
sustancias deberá ser mínima. El compuesto deberá ser de
fácil administración, la intervención preventiva no deberá
ser demasiado costosa y el programa de seguimiento no deberá ser
muy laborioso.
La pregunta sobre la cual se basa la hipótesis de la
quimioprevención de los tumores es, en buena parte, empírica y,
en ciertos aspectos, casi simplista: dado que en nuestro ambiente
existen muchas sustancias (químicas o no) en condiciones de
inducir y/o promover el surgimiento de tumores en el ser humano,
porqué no habrían de existir otras capaces, por el contrario,
de inhibir la carcinogénesis? Por lo tanto, la definición
propuesta para la quimioprevención se refiere estrictamente a la
prevención de los tumores a través de compuestos químicos
capaces de inhibir o invertir el proceso de carcinogénesis. Este
concepto difiere del general de ²prevención oncológica², más
bien dirigido a eliminar factores como las grasas alimentarias,
el alcohol, el tabaco, las radiaciones UV y otros más cuya
exposición está relacionada con el riesgo de desarrollar
tumores.
La quimioprevención se refiere al cáncer como un proceso de
evolución molecular y celular. Por consiguiente, se concentra en
la importancia biológica de la promoción y el progreso
tumorales y sobre los mecanismos a través de los cuales la
diferenciación tisular (causada por mutaciones espontáneas,
agentes cancerígenos o factores promotores) puede ser evitada o
volverse reversible.
AGENTES QUIMIOPREVENTIVOS
Se han identificado hasta el presente, más de 600 compuestos
con acción potencialmente quimiopreventiva, cerca de 30 de los
cuales están siendo estudiados en seres humanos.
Los agentes quimiopreventivos pueden dividirse en 2 categorías
principales:
Compuestos que inhiben
la acción de los cancerígenos.
Compuestos que
interfieren con los factores que promueven carcinogénesis.
Enumeraremos a continuación el mecanismo de acción de algunos de ellos:
RETINOIDES
Este término comprende todos los análogos de la vitamina A
(naturales y sintéticos). Diversos estudios sobre retinoides
demostraron su eficacia como inhibidores de la carcinogénesis
química en piel, glándulas mamarias, esófago, aparato
respiratorio, páncreas y vejiga de animales de experimentación,
particularmente cuando se administran a corta distancia de la
activación del proceso carcinogénetico. La modificación de la
estructura química de base de los retinoides permitió producir
nuevas moléculas con elevado organotropismo y con el
consiguiente aumento de la actividad inhibidora y reducción de
la toxicidad sistémica. (12)Estos agentes son fundamentalmente
diferenciadores. Tenemos la retinamida, la fenretinida y el
ácido 9-cis retinoico.
INHIBIDORES DE PROTEASAS
Personas que se nutren con alimentos ricos en inhibidores de
proteasas (arroz, maíz, pan, cereales), demuestran una
significativa reducción de tumores de mama, colon, próstata,
cavidad oral y faringe. (13)
HORMONAS Y ANTIHORMONAS
Desde 1960, a partir del conocimiento del receptor estrogénico,
surge la idea de buscar sustancias capaces de interactuar con
este "target". Luego, en 1970, se comienza a sugerir la
actividad quimiopreventiva del tamoxifeno como inhibidor del
origen y desarrollo de tumores mamarios.(14) Dentro de este grupo
también se encuentran el toremifeno, hidroxifeno y droloxifeno
que se conocen como trifeniletilenos. Estos son antiestrógenos
puros, y el más conocido comercialmente será el Faslodex, que
por ahora se conoce como 182780. También, desde hace poco tiempo
se abre el nuevo capítulo de los moduladores selectivos del
receptor de estrógeno (SERM) que tienen propiedades agonistas y
antagonistas según el órgano donde interactúen.
FITOESTRÓGENOS
Son compuestos químicos elaborados por algunas plantas y
constituyen el grupo de las isoflavonas. Son sustancias símiles
al estrógeno que se comportarían como estrógenos no esteroides
con acciones agonistas o antagonistas. Tienen la característica
de inhibir enzimas como la topoisomerasa que está en relación
con la duplicación del DNA y que actúa a nivel de la
transcripción. Tiene un efecto antioxidante e inhibidor de la
tirosinquinasa celular, con lo que producen una down regulation
del epidermal growth factor, del insulin growth factor y de los
factores degradantes de plaquetas. En resúmen, tienen una
actividad antiestrogénica y antiproliferativa. Algunos de ellos
son el equol, el quercetín, el coumestro. Los vegetales con alto
contenido de fitoestrógenos son la soja, cebada, trigo, ginseng
entre otros.
ACIDO ASCORBICO (Vit. C)
Inhibe la formación de compuestos nitrosos. Acción protectora
sobre el carcinoma gástrico. (9-10)
FENOLES
Algunos compuestos fenólicos antioxidantes (hidroxinasiol
butilato) demuestran ser eficaces agentes inhibidores de la
carcinogénesis en pulmón, colon, piel, hígado y glándulas
mamarias de animales en experimentación.
INDOLES (repollo - coliflor)
Capaces de inhibir tumores en varios modelos experimentales. (11)
CONTINUARÁ
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