La lectura del genoma
humano
UNA NUEVA ERA
EN LA LUCHA CONTRA
LAS ENFERMEDADES
(Agencias de prensa, días 27 y 28
de junio de 2000)
El 26 de junio ya es una fecha simbólica en la historia de la humanidad: el día en que, al descifrar el genoma humano, se entreabrió el libro de la vida. Clinton acudió a sus creencias religiosas para expresar lo que ya es el presente: "Estamos aprendiendo el lenguaje con el que Dios creó la vida". Las consecuencias futuras "cambiarán la medicina para siempre" y "otorgarán un nuevo poder para curar".
Un millar de científicos de 18 países -liderados por EE UU, Reino Unido, Francia, Alemania, Japón y China- y organizados en los dos proyectos, público y privado, han conseguido descifrar y ordenar íntegramente la parte relevante de las bases que forman las hileras del ADN, el material genético que, empaquetado en 23 pares de cromosomas, determina el desarrollo completo del ser humano y muchas de sus características físicas, psicológicas e intelectuales. Ninguno de los dos proyectos cuantificó ayer el número de genes del ser humano.
Los investigadores aseguran que el hito alcanzado no es más que el final del principio, en alusión al trabajo que ahora les espera. "Ya tenemos el orden de todos los elementos del código genético y ahora se trata de averiguar qué significan", afirmó ayer Craig Venter, el científico que, con sus heterodoxos y fulminantes métodos bioinformáticos, ha revolucionado la investigación genómica.
Celera anunció ayer que, tras la publicación del trabajo en otoño, ofrecerá gratis todos sus datos a los científicos, como hace el proyecto público.
La Casa Blanca y Downing Street, conectados vía satélite, fueron ayer el escenario conjunto del anuncio de un descubrimiento científico cuyas consecuencias para la lucha contra la enfermedad casi sobrepasan la imaginación. Bill Clinton y Tony Blair, los protagonistas políticos de la ceremonia, y Francis Collins y Craig Venter, los científicos, no ahorraron fórmulas enfáticas para aludir a la culminación del primer borrador de la secuencia del código genético humano, el llamado libro de la vida. "Estamos aprendiendo el lenguaje con el que Dios creó la vida", dijo Clinton. "Éste", dijo Collins, "es un día feliz para el mundo". Ambos pidieron una colaboración internacional en torno a las repercusiones legales, sociales y éticas del avance y conseguir un uso responsable de la información derivada.
La ceremonia conjunta en la Casa Blanca y Downing Street fue la fórmula diplomática encontrada para resolver la carrera científica por anunciar en primer lugar el desciframiento del código genético humano. Los dos corredores, la empresa privada norteamericana Celera y el organismo público Proyecto Genoma Humano, en el que participan EE UU, Reino Unido, Francia, Alemania y Japón, con la colaboración de China, accedieron a compartir los honores en este acto, que siguió a anuncios del avance hechos por los participantes en el proyecto público en Tokio, Pekín, Berlín, París y Londres.
Celera informó de que, en apenas unos meses de trabajo, ya ha completado la secuencia y el ensamblaje del código genético, a partir de los datos obtenidos de cinco personas -tres hombres y dos mujeres- de diferentes orígenes étnicos. El número total de letras (pares de bases químicas) del ADN humano ha resultado ser de 3.120 millones. Proyecto Genoma Humano aseguró que, a los 10 años de su creación, ha terminado un primer borrador de la secuencia y completado el 85% del ensamblaje. Clinton informó que los dos organismos han acordado publicar conjuntamente sus trabajos en una revista científica, en la segunda mitad de este año. Luego cooperarán en el análisis del genoma.
El mapa más importante
Con su habitual genio para este tipo de ocasiones, Clinton hizo de maestro de ceremonias. El del genoma humano, declaró, es "el mapa más importante jamás producido por la humanidad". Las consecuencias prácticas de su descubrimiento, prosiguió, "cambiarán la medicina para siempre", otorgarán "un nuevo poder para curar", especialmente en el diagnóstico, tratamiento y prevención de enfermedades como Alzheimer, Parkinson, diabetes y cáncer.
A la lista de Clinton, Collins, director de Proyecto Genoma Humano, añadió la diabetes, los problemas cardíacos, la esquizofrenia, la alta presión sanguínea y todas las complicaciones que "tienen un origen o una contribución genética". Son palabras que hacen soñar. Pero estos sueños están ahora al alcance de la humanidad. El descubrimiento presentado ayer fue descrito como uno de los más grandes realizados por el ser humano, un hito comparable o incluso superior a la llegada del primer astronauta a la Luna. "La información sobre la secuencia de los genes nos permitirá identificar de modo preciso qué gen es el que falla cuando contraemos una enfermedad, y, una vez que lo sepamos, se abrirá un número enorme de posibles tratamientos", declaró en Londres Michael Dexter, director de Wellcome Trust, institución benéfica que ha financiado el Proyecto Genoma Humano en el Reino Unido.
Clinton y Blair coincidieron en subrayar que, como todos los descubrimientos científicos, éste conlleva peligros. Uno es el de la discriminación en el uso de sus beneficios. El primer ministro británico puso el acento en "la responsabilidad de usar sabiamente este descubrimiento, para el bien común de la humanidad en todos los: países". Y el presidente norteamericano también instó a "hacer la vida mejor para todos los habitantes del planeta, no solo unos pocos privilegiados".
Dialogando vía satélite con Blair, Clinton invitó a una nueva cooperación internacional sobre "las repercusiones legales, sociales y éticas" del descubrimiento, y bromeó sobre que él, al que apenas le quedan siete meses en la Casa Blanca, ya no podrá trabajar en ese frente. Blair tomó ese estandarte y se declaró particularmente preocupado por la necesidad de proteger la privacidad.
Final del principio
"Celebramos hoy la culminación del primer borrador del libro humano de la vida", anunció Collins, director del Instituto Nacional de Investigación sobre el Genoma Humano de EE UU y coordinador del Proyecto Genoma Humano. Lo ya realizado, añadió, no es el final de los trabajos sobre el genoma humano, sino "el final de su comienzo". Collins rindió homenaje al premio Nobel James Watson, pionero en las investigaciones sobre ADN y presente en la Casa Blanca.
Felicitado por Blair por la demostración del "mejor espíritu de competición científica" realizada por su empresa y por Collins por su "insatisfacción con el statu quo", Venter, el genio que preside Celera, resaltó la valiosa aportación de la iniciativa privada a este logro, sin la cual, dijo, "no habría sido posible este anuncio". Venter aceptó que todos los científicos, trabajen para el proyecto público o para el privado, deben compartir las informaciones de sus descubrimientos básicos sobre el genoma.
Venter señaló que los trabajos de Celera permiten afirmar que los seres humanos son muy semejantes entre sí y tienen extraordinarios paralelismos con el resto de los organismos vivos. De los 3.120 millones de datos que componen el "libro de la vida", los científicos han encontrado que el 99'8% son idénticos para todas las personas. Venter utilizó este dato para denunciar la estupidez de los intentos de discriminar a las personas por su raza o sexo. "El criterio de raza", dijo, "no tiene bases científicas". El borrador del mapa del genoma humano es con toda probabilidad la mayor corroboración científica de los principios de la democracia y los derechos humanos.
Pero el trabajo no ha hecho sino comenzar. "Ahora -dijo Venter- empieza la fase más divertida del proyecto. Ya tenemos el orden de todos los elementos del código genético y ahora se trata de averiguar qué significan".
Celera Genomics ofrecerá sus datos gratis a los científicos tras su
revisión por los expertos
Pese al anuncio público conjunto, está bastante claro que los datos genómicos de Venter están mucho más avanzados que los del consorcio público, si bien es cierto que Venter ha utilizado libremente todos los resultados del consorcio, mientras que lo contrario no es cierto. Venter tiene completamente descrito (secuenciado) el 99% del genoma humano, y el consorcio sólo llega al 85%.
Y las negociaciones para hacer un anuncio público conjunto no parecen haber limado todos los flecos. Ayer mismo, el editor de la revista Science, Donald Kennedy, señaló: "La publicación simultánea y revisada por pares de los datos de Celera y del Proyecto Genoma Humano estimulará las perspectivas de poner este notable logro al servicio de la humanidad; Soy optimista acerca de que esto se pueda conseguir, en combinación con la accesibilidad pública de los datos primarios de la secuencia".
Science, una de las dos principales revistas científicas del mundo -la otra es Nature- es la principal candidata a publicar en otoño los dos trabajos, y su mediación ha resultado fundamental para el acuerdo entre los dos proyectos.
Tampoco está del todo claro qué es exactamente lo que Celera facilitará gratis en otoño. Los datos en crudo del genoma no son, ni mucho menos, tan útiles como sus interpretaciones elaboradas, y es posible que Venter mantenga su intención inicial de cobrar una tarifa por la utilización de sus avanzados programas informáticos, que son los que permiten extraer de la secuencia de ADN todas sus aplicaciones prácticas para la investigación y la medicina.
Venter dijo ayer que, para poder interpretar el genoma humano hasta sus últimas consecuencias, "es preciso disponer de los genomas de otras especies como el perro, el chimpancé, la rata y el ratón". A estas alturas ya nadie duda de que Celera Genomics será la primera en obtener todos esos datos, por lo que parece probable que la empresa proyecte rentabilizar sus inversiones cobrando tarifas a quién quiera acceder a esas comparaciones.
Venter también pretendía patentar los procedimientos para usar 100 o 200 genes humanos en el desarrollo de fármacos. Esta posibilidad suscita un rechazo radical en algunos sectores, pero la industria aduce que, desde la identificación de un gen hasta la obtención de un medicamento basado en él, media un plazo de unos diez años y unas inversiones de varias decenas de miles de millones de pesetas. Sin proteger esas inversiones mediante una patente, ninguna empresa asumiría los riesgos. Pero la discusión de las patentes no se afrontó ayer.
Venter, con toda seguridad, dispone ya una excelente estimación del número de genes que contiene el ser humano. Sin embargo, no mencionó el dato en ninguna de sus dos intervenciones públicas de ayer, ni tampoco en el extenso comunicado que su empresa emitió con todo lujo de consideraciones técnicas. La omisión de Venter puede deberse a un acuerdo con la revista Science para no hacer públicos esos datos hasta su publicación oficial. O, tal vez, a un pacto con el proyecto público para no dejar en evidencia su retraso respecto al privado.
Francis Collins sí aportó un dato parcial, al asegurar que el consorcio ha identificado un mínimo de 38.000 genes humanos. "Aquellos que han apostado por un número inferior a los 38.000 pueden decir adiós a su dólar", dijo Collins en referencia a una información no confirmada que se difundió en las últimas semanas en círculos científicos. Las estimaciones han variado entre 30.000 y 150.000.
En cualquier caso, muchas otras empresas biotecnológicas podrán beneficiarse a partir de ahora de los datos completos del genoma. Algunas aplicaciones médicas están a la vuelta de la esquina, en particular las relativas al diagnóstico personalizado del cáncer y muchas otras enfermedades muy comunes. Los sistemas sanitarios occidentales tendrán que empezar pronto a utilizar estas técnicas, y es probable que las cifras de negocio de las empresas genómicas se disparen.
Y llegaron a la meta juntos: la carrera por el genoma
Tal vez el próximo siglo ya estén erradicadas muchas enfermedades hereditarias; tal vez para entonces la lucha de clases se haya traducido en lucha por acceder a la información genética, o por manipularla; tal vez los bebés del futuro nazcan libres de todo pecado original inscrito en su ADN. Sea como sea, el año 2000 figurará en los anales como el año en que se tomaron importantes decisiones para el diseño de ese futuro: la gratuidad y el libre acceso a la información en el genoma humano; el derecho o no a patentar genes con función conocida... A su vez, estas decisiones dependen en gran parte de lo que pase en los últimos tramos de una carrera que está acabando justo ahora: la que libran la ciencia pública y la privada por el desciframiento del genoma.
A finales de los años setenta, cuatro prestigiosos investigadores llamados David Botstein, Ray White, Mark Skolnick y Ron Davis fueron invitados por la Universidad de Utah a una reunión en Alta, un pueblo de esquiadores cercano a Salt Lake City, para evaluar proyectos de estudiantes graduados. Se cuenta que fue una conversación entre esos cuatro biólogos, para ser exactos en la sala Sitzmark Lounge de la posada Alta Lodge, lo que hizo germinar el Proyecto Genoma Humano. Hablaban de la posibilidad de cartografiar genes de enfermedades y sentían un "entusiasmo increíble", imagina Keith Harshman, biólogo estadounidense actualmente en el Centro Nacional de Biotecnología, en Madrid.
"Esa conversación es extremadamente importante en la historia de la biología molecular, porque en ella se puso de manifiesto que era posible mapear genes usando métodos moleculares. Aunque para los estándares actuales las técnicas que emergieron de esa conversación eran bastante rudas, aun así eran mucho más poderosas de las que se venían usando hasta entonces. Fue realmente un momento de "eureka!", narra Harshman, que empezó su carrera en una de las primeras empresas surgidas a la sombra de la revolución genética, Myriad Genetics.
Por entonces se conocían enfermedades debidas a alteraciones genéticas, pero no un modo eficaz de aislar los genes. La técnica ideada en la famosa conversación -basada en los polimorfismos, fragmentos de ADN que varían entre personas- era "muy laboriosa; un gen costaba años", recuerda Harshman. Pese a todo, una década después se tenían ya los genes de vanas enfermedades, como la fibrosis quística o la corea de Huntington.
"Y entonces se pensó ya seriamente en secuenciar el genoma humano completo. El Departamento de Energía (DOE) estadounidense, que buscaba algo que hacer tras la guerra fría, apoyó el proyecto", rememora éste experto.
A partir de ahí la historia está en los comunicados: el DOE y los Institutos Nacionales de Salud estadounidenses (NIH) firmaron un acuerdo de colaboración en 1988, y dos años más tarde, el 1 de octubre de 1990, nació oficialmente el Proyecto Genoma Humano con una duración prevista de 15 años y un presupuesto calculado de 3.000 millones de dólares. Se sumaron Francia, Alemania, Japón, China y, sobre todo, el Reino Unido, con financiación de la fundación Wellcome.
Sin euforia
La idea no despertó al principio la euforia actual. Una empresa tan faraónica robaría dinero de otros proyectos -temían los escépticos-, y además era mucho esfuerzo inútil, al fin y al cabo sólo una pequeña parte de las 3.000 millones de letras del genoma son las que forman los genes -el resto es el llamado ADN basura-, pero no queda más remedio que descifrarlas todas. En palabras de Francis Collins, director del proyecto, "los genes humanos están repartidos por el genoma como estrellas en una galaxia, separados por años luz de ADN que no forma genes".
Las críticas no frenaron el plan. Surgieron lentas, pero imparables, las primeras compañías dispuestas a traducir los genes en dinero comercializando test diagnósticos, sondas genéticas... Tras las pioneras Genentech, Amgen y Genetics Institute llegaron Millenium, Incyte, Myriad Genetics, Human Genome Sciences... La distancia entre Europa y Estados Unidos, en cuanto a capacidad para sacar jugo comercial a la genética, empezó a aumentar. "Los biólogos pasaron de considerarse a sí mismos artistas y empezaron a ser trabajadores que generan dinero. Esto no es necesariamente malo, ahora sigue quedando sitio para la ciencia bella de por sí", dice Harshman.
Optimismo
En 1996 se confirmó que era factible secuenciar el genoma para el 2005. Ya había un mapa del genoma con 16.334 fragmentos de ADN conocidos correctamente localizados en los 23 cromosomas, que podían funcionar como mojones que delimitan la región donde están otros genes. "Soy muy optimista", decía Collins.
Los NIH instaban ya a publicar en la base de datos GenBank -accesible en Internet a investigadores de todo el mundo- las secuencias que se iban obteniendo en el plazo de "días o semanas", un ritmo "agresivo justificado por el gran valor de los datos", explicaban. También se declararon entonces contrarios a patentar secuencias genéticas de función desconocida, candente cuestión que había provocado años antes el abandono del proyecto de uno de sus principales y más prestigiosos promotores, James Watson, codescubridor de la famosa estructura en doble hélice de la molécula de ADN. Sin embargo, el consorcio público liderado por los NIH de EE UU y la fundación Wellcome sí animaba a las compañías a "invertir las grandes cantidades de dinero necesarias para desarrollar productos diagnósticos y terapéuticos".
También en 1996 muchos críticos del Proyecto Genoma Humano bajaron las armas. El desciframiento del genoma de la levadura -el primero de un organismo distinto a una bacteria-, dio resultados para todos los biólogos, no sólo para los genetistas, lo que convenció a muchos de la utilidad de descodificar el humano. Además de otros organismos secuenciados después, se encontraron muchos genes homólogos a los humanos: el gusano C. elegans tiene genes equivalentes al 75% de los genes humanos conocidos, por ejemplo.
Esa cercanía de parentesco, entonces inesperada, entre bacterias, gusanos y personas facilitó la tarea de los descifradores, lo que, unido a los avances tecnológicos -técnicas más rápidas para purificar ADN, brazos robóticos, programas para analizar mapas genéticos-, hizo que se adelantaran los plazos del proyecto. Y llegó el gran anuncio: el libro con las instrucciones del Homo sapiens se acabaría en 2003, dos años antes de lo previsto.
Una muestra de la aceleración de los trabajos: se tardó 16 años en verter en GenBank datos de los primeros 1.000 millones de letras químicas de genoma -no sólo humanos-, pero sólo 15 meses en duplicar esa cantidad. GenBank contiene hoy genes de 40.000 especies, y cada día científicos de todo el mundo solicitan más de 60.000 comparaciones de secuencias.
Empieza la carrera
Pero en 1998, el calendario no contaba con la entrada en escena de nuevos actores que meterían mucha más presión al motor secuenciador. Dos empresas, Human Genome Sciences y PE Celera Genomics, anunciaron que secuenciarían por su cuenta y que acabarían antes que el proyecto público. Y así empezó la carrera científica más encarnizada del siglo.
¿En pos de qué? De tener cuanto antes una información de calidad a la que sacar jugo comercial. El genoma en sí vale de poco; lo interesante es bucear en la maraña de ADN y dar con genes de posible valor para futuros diagnósticos y tratamientos. Y eso se logra con una buena información de partida -o sea, el genoma descifrado con alta precisión- y con herramientas eficaces para analizarla -programas informáticos que buscan los genes en el pajar de ADN-.
En el consorcio público cundió la alarma. Muchos vaticinaron que, si la secuencia más precisa del genoma humano quedaba en manos de una empresa, aunque fuera sólo por unos años, se crearía un monopolio fatal para pequeñas compañías e investigadores académicos. Sólo los más poderosos podrían encontrar genes útiles y explotarlos después comercialmente.
Celera, presidida por Craig Venter, brillante ex miembro del consorcio público que pasó por Human Genome Sciences, empezó a secuenciar en septiembre de 1999, armada con su técnica shotgun, una estrategia en la que al principio pocos contaban. El proyecto público, por su parte, contraatacó anunciando la publicación de un borrador del genoma ya en la primavera de 2000, no tan preciso como la versión final, pero sí muy útil.
Y en ésas, con las máquinas de secuenciar a pleno rendimiento, la tensión científica se contagió a las bolsas. En diciembre del año pasado el consorcio público acabó de descifrar un cromosoma humano completo; como resultado, Celera y otras empresas multiplicaron repentinamente el valor de sus acciones. En enero, Celera anunció que tenía las secuencias del 90% de todo el genoma: nuevo repunte. En marzo se completó el genoma de la mosca drosófila: otro tirón.
Celera dijo tener ya identificados en sus secuencias "miles de nuevos genes" con aplicación potencial para regular la presión arterial y la proliferación de las células, entre otros procesos fisiológicos. No son genes disponibles en la base pública GenBank, declararon, y ya se había solicitado patente provisional sobre su uso.
Empezaron a brotar tácticas dignas de jugador de póquer. William Haseltine, directivo de Human Genome Sciences, negó valor alguno a la secuencia del genoma humano; la Administración estadounidense sugirió que no se darían patentes si no se especificaba claramente el tipo de proceso para el que se usaría cada gen... Y con cada declaración, un susto en las bolsas. Con la declaración de Bill Clinton y Tony Blair a favor del carácter público de los datos del genoma, el pasado marzo, las empresas biotecnológicas perdieron un 12,5% en el índice Nasdaq de Wall Street. Fue una especie de puntilla: todos miraron a Venter y éste, dolido, dijo no sólo que publicaría sus datos, sino que siempre había sido su intención hacerlo.
Condiciones
Sus colegas no acaban de creerlo. En los comunicados de Celera se ponen condiciones de acceso a los datos que los investigadores consideran turbias, y que durante los últimos meses han sido objeto de debate en las revistas especializadas. De hecho, Celera dio su último campanazo oficial el pasado 6 de abril anunciando que ya sólo faltaba el ensamblaje de la secuencia completa del genoma, pero el debate sobre cómo publicará sus datos sigue abierto.
En cualquier caso, ¿significa ese anuncio que Venter, es decir, la ciencia privada, ha ganado la carrera del genoma? Muchos investigadores creen que no. En primer lugar, porque el anuncio de abril se refería a un trabajo sin acabar. Pero, además, Celera comunicó su intención de recurrir a los datos públicos para ordenar las letras de su novela. "Celera no será capaz de ensamblar las secuencias del genoma humano sin el uso de la información genómica producida por el consorcio público", afirma Harshman. Al final, tras el acuerdo que parece haberse alcanzado, la carrera puede haber quedado en tablas, pero ya nada será igual.
El código genético del ser humano: dos metros de ADN con 3.150
millones de letras y 50.000 genes
- El genoma es la lista completa de instrucciones codificadas necesarias para conformar un ser humano.
- Existen unos 50.000 genes en el ser humano.
- La información ocuparía 200 guías telefónicas de 500 páginas cada una.
- El ADN humano difiere de una persona a otra sólo el 0,2 por ciento o una de cada 500 bases o letras.
- Si se recitara el genoma a razón de una letra por segundo 24 horas al día, se necesitaría un siglo para leer el libro de la vida.
- Escribiendo 60 palabras por minuto -unas 360 letras- durante ocho horas diarias, se tardaría medio siglo en mecanografiar el texto del genoma humano.
- El 97 por ciento del genoma no ejerce aparentemente una función conocida.
- El organismo humano contiene unos 100 billones de células.
- Cada célula lleva el ADN, compuesto por 3.150 millones de pares de bases.
- Hay casi dos metros de ADN enrollado en cada una de nuestras células, en una estructura nuclear de sólo 0,1 milímetro.
- Si los 3.000 millones de letras del ADN se pusieran una detrás de otra con una separación de un milímetro, alcanzarían una longitud de 3.000 kilómetros, es decir, 7.000 veces la altura del Empire State Building.
- La estructura genética de cada individuo es única, excepto en los gemelos.
- Existen 22 cromosomas en el ser humano, más otros dos que determinan el sexo, el X y el Y. Una mujer posee dos copias del cromosoma X, mientras que un varón tiene un cromosoma X y un Y.
- Las cuatro letras del alfabeto del ADN -A, C, G y T- se utilizan para portar las instrucciones necesarias para crear un organismo. Cada grupo de tres letras corresponde a un aminoácido.
- Existen 20 tipos diferentes de aminoácidos que producen las proteínas. Las diferentes combinaciones generan proteínas tan distintas como la queratina o la hemoglobina.
- El ADN humano es idéntico en un 98 por ciento al genoma de un chimpancé.
- En Estados Unidos, hay unas 700 patentes concedidas sobre genes.
El número misterioso
Uno de los datos más esperados por los científicos con relación al genoma humano -el número de genes- apenas se clarificó en el show mundial organizado para presentar el borrador oficial. Francis Collins, director del proyecto, dijo que habían localizado unos 38.000, aunque matizó que podría haber algunos miles más. En los últimos meses ha estado circulando en la comunidad científica una información no confirmada sobre el número aproximado, que ha variado de 20.000 a 200.000. Los últimos datos se acercan más a 50.000 que a los 80.000-100,000 que se venían barajando.
Las estimaciones se moderaron sensiblemente cuando se supo que el cromosoma 22 -el primero secuenciado por completo en diciembre pasado- sólo contenía 545 genes, y que el 21 -secuenciado en mayo pasado- reunía a 225 genes. Así, el hombre tendría un poco más del doble de genes que el nematodo C. elegans, con 19.000 genes, y el triple que la mosca Drosophila, con 14.000 genes.
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