MEDICINA REPARADORA
B. CREACION DE AGRUPACIONES CELULARES,
TEJIDOS U ORGANOS, CON FINALIDAD DE TRASPLANTE
B.1 Utilización de
las células madre embrionarias.
B.2. Células madre
obtenidas de tejido adulto.
Justo Aznar, Jefe del Departamento de Biopatología Clínica,
Hospital La Fé. Valencia (España)
Desde hace tiempo es conocido que diversos
tejidos y órganos humanos son capaces de autorrepararse o incluso de regenerarse.
En efecto, hasta muy recientemente se habían clasificado los tejidos en
aquellos que no tienen capacidad de regenerarse por sí mismos, como el tejido
nervioso, los que poseen escasa capacidad regeneradora, como el óseo, los que
no tienen capacidad de regenerarse, pero están dotados de una cierta capacidad
de autorreparación, como el músculo esquelético, y, en fin, otros como la piel
que puede regenerarse completamente (J Clin Invest 105; 1489, 2000). Emulando a
esta capacidad biológica autorreparadora de los tejidos, se ha desarrollado la
medicina regenerativa que busca reparar los tejidos u órganos que fallan e
incluso reconstruirlos como si fueran nuevos. Ampliando el concepto de medicina regenerativa se llega a la
medicina reparadora, la cual, además de utilizar todas las modernas tecnologías
de trasplantes por donación de órganos de donantes, se propone reparar los
tejidos dañados utilizando mecanismos similares a los que de forma natural usa
el organismo para este fin.
Sin duda, la medicina reparadora marcará las
pautas terapéuticas de muchas enfermedades, especialmente degenerativas y
traumáticas, abriendo posibilidades insospechadas a la mejora de la calidad de
vida de los seres humanos. De ahí la importancia que va a tener en los próximos
años y de ahí también el interés de
analizarla, aunque sea de forma suscinta, como aquí se hace.
La medicina reparadora se basa, en gran
medida, en la utilización de células madres (células stem) que tienen la
posibilidad de desarrollarse hacia células de su mismo tejido o de otros.
Tradicionalmente se han denominado células madre a células indiferenciadas con
una variada capacidad de potencia, entendiendo por tal la posibilidad de
desarrollar tipos de células distintas a su línea celular original. También se
han definido como células con capacidad ilimitada de perpetuarse y que pueden
producir al menos un tipo de células adultas altamente diferenciadas (Science
287; 1427, 2000).
El representante típico de las células madre
son las células embrionarias primitivas, que son aquellas que se generan tras
las primeras divisiones del cigoto (embrión humano en sus primeros momentos de
vida). Después de las primeras divisiones del embrión desaparece de sus células
esta capacidad de ser células madre, capacidad que vuelve a recuperar cuando se
forman las células de la granulosa interna del blastocisto (células que
aparecen en una etapa de desarrollo embrionario más tardía, pero antes de que
el embrión se implante en el útero) que son capaces de generar también células
de cualquier tipo de tejido, pero que no son ya capaces de generar un organismo
vivo completo. Estas serían células madre pluripotentes.
Como se comprueba existen, por tanto,
distintos tipos de células madres, que pueden ser: células madre totipotentes,
capaces de generar células de cualquier tejido del organismo y también un
individuo completo; únicamente tienen esta capacidad las células embrionarias
primarias y las células germinales. Células pluripotentes, proceden de la masa
celular interna del blastocito, que posteriormente dará lugar a la placenta y
otros tejidos necesarios para el desarrollo fetal; pueden dar lugar a cualquier
tipo de célula del organismo, pero no pueden generar un embrión completo, y
finalmente células multipotentes, que son células madre que se encuentran en
los tejidos adultos; pueden dar lugar a distintas estirpes celulares de su
propio tejido y también a células de otros tejidos distintos al suyo.
Tres recientes descubrimientos han marcado el
desarrollo sobre el conocimiento y utilización de las células madre, y han
abierto el camino para su uso potencial en un amplio abanico de enfermedades.
El primero fue comprobar que las células madre de algunos órganos adultos
mostraban mucha más plasticidad de lo que en principio se creía, pudiendo
incluso transformarse en células madre multipotentes (Proc Natl Acad Sci USA
94; 4080, 1997/Science 279; 1528, 1998). El segundo fue poder aislar y cultivar
células madre embrionarias hasta diferenciarse en células de una gran variedad
de tejidos (Science 282; 1145, 1998/Proc Natl Acad Sci USA 95; 13726, 1998). El
tercero fue que las células madre se detectaron también en órganos tales como
cerebro y músculo (Cell 96; 25, 1999, Cell 96; 737, 1999, Cell 97; 703, 1999),
que previamente se creía que carecían de ellas y que por tanto no podían
regenerarse.
Otro paso fundamental para poner en marcha la
medicina reparadora fue el desarrollo de las técnicas de clonación,
especialmente de la clonación de mamíferos. En efecto, aunque la clonación de
animales inferiores, como ranas (Proc Natl Acad Sci USA 38; 455; 1952/J Hered
53; 199, 1962) y ratones (Science 220; 1300, 1983/Nature 394; 369, 1997) ya se
había conseguido hacía tiempo, el hecho experimental que marcó el inicio del
desarrollo de la medicina reparadora se produjo en 1997 al conseguir la
clonación de un mamífero superior, la oveja Dolly, (Nature 385;810,1997) por
transferencia de material nuclear de células somáticas adultas. Después de la
oveja Dolly se clonaron también monos (Biol Reprod 57; 454, 1997), terneras
(Science 280; 1256, 1998) y cabras (Nat Biotechnol 17; 456, 1999). En los meses
siguientes al nacimiento de Dolly, se comunicó el nacimiento de 19 terneras
clonadas a partir de material genético obtenido de células adultas de ganado
vacuno. En este sentido, Tsunada publica que obtuvieron 8 terneras a partir de
10 implantes (Science 282; 2095, 1998). A principios de 1999 en Japón habían
nacido ya alrededor de 400 terneras clónicas.
El
gran avance conseguido al clonar la oveja Dolly, fue que el material genético
utilizado se obtuvo a partir de una célula adulta, en este caso de ubre de
oveja, consiguiendo reprogramar su núcleo, hasta desdiferenciarlo y hacerlo
útil para ser transferido a un ovocito de otra oveja y, tras un estímulo adecuado,
conseguir su fecundación. Esta técnica abría la posibilidad de crear embriones
de mamíferos, y en su caso humanos, con el material genético obtenido de una
célula adulta de un mamífero y de desarrollar, a partir de los embriones
generados, la posibilidad de cultivar células o tejidos que pudieran ser
posteriormente utilizados para trasplantarlos al donante del material genético.
Con ello se posibilitaba la denominada clonación terapéutica, es decir, aquella
clonación encaminada a crear embriones para ser utilizados con fines terapéuticos, y como consecuencia
se posibilitaba también desarrollar la medicina reparadora.
Un aspecto que caracteriza a la medicina
reparadora es el amplio debate ético que suscita, por utilizar embriones para
la obtención de las células madre necesarias para el desarrollo de nuevos
tejidos. Por ello, uno de los aspectos más interesantes en relación con la
medicina reparadora ha sido la búsqueda, en los dos últimos años, de
procedimientos alternativos que no requirieran la utilización de embriones,
para así soslayar las dificultades éticas derivadas de su uso. Esto se ha
conseguido al demostrar la existencia de células madre en diversos tipos de
tejidos adultos o al comprobar que determinadas células adultas pueden
desdiferenciarse a células madre, que posteriormente pueden cultivarse para la
obtención de diversos tipos de células
Para sistematizar nuestro estudio, se podría
decir que la medicina reparadora puede dirigirse hacia dos grandes áreas: A) La
reparación directa de tejidos o B) La creación de agrupaciones celulares,
tejidos u órganos con finalidad de trasplante. En relación con la primera (A),
la reparación de tejidos podría realizarse de diversas formas: 1) Por inclusión
en el propio tejido lesionado de fracciones de ese mismo tejido, teóricamente
sano, generalmente de origen fetal. 2) Por inclusión en el tejido dañado o en
el torrente circulatorio de ese paciente, de células madre de ese mismo tejido.
3) Por inclusión en ese tejido de células madres embrionarias, de otro tejido o de cordón umbilical. Con
respecto a la segunda (B), se puede llevar a cabo a partir del cultivo de
células madre que podrían obtenerse de: 1) embriones, 2) cordón umbilical, 3) o
tejido adulto.
En este sentido se han desarrollado diversas
experiencias. López Lozano, de la Clínica Puerta de Hierro de Madrid, ha
efectuado desde 1988, trasplante de tejido de mesencéfalo de fetos a pacientes
con Parkinson. Según sus datos, de los 42 pacientes a los que se ha realizado
este tipo de intervención, el 60% han mostrado una mejoría clínica en un
período de más de 7 años. En el primer estudio a doble ciego realizado en 40
pacientes de Parkinson, presentado el 24 de octubre de 1999 en la Reunión Anual
de la Sociedad Americana de Neurociencias celebrado en Miami y publicado
recientemente (N Engl J Med 344; 710, 2001), se comprueba el moderado efecto
beneficioso que células fetales inyectadas en el cerebro de pacientes con
Parkinson, tiene sobre la evolución clínica de su enfermedad.
Para comprobarlo se dividen en este trabajo
los pacientes en dos grupos, a uno se le trasplanta tejido cerebral de fetos de
7 a 8 semanas de vida que produce dopamina (sustancia que falta en los enfermos
de Parkinson) y en el otro grupo se realiza, a cada uno de los pacientes, una
craneotomía de control sin trasplantarles ningún tipo de sustancia. Con
independencia de la valoración ética tan negativa que merecen estos
experimentos, en donde a unos pacientes se les practica una craneotomía
simplemente para utilizarlos como control, al analizar los resultados se
observa que se consiguieron moderados efectos beneficiosos en los pacientes más
jóvenes, menores de 60 años, en los que se consiguió aproximadamente un
incremento del 20% en la producción de dopamina y una reducción en los síntomas
clínicos del Parkinson, que se mantenía a los 36 meses del trasplante; pero no
se obtuvo mejoría en los pacientes de edad más avanzada, incluso en éstos los
efectos fueron negativos.
Por ello, uno de los firmantes del trabajo
concluye que no parece razonable realizar más trasplantes fetales con esta
finalidad, pues los resultados son muy inciertos. En su opinión este tipo de
experiencias deberían circunscribirse, por ahora, únicamente a experiencias de
laboratorio. En este mismo sentido se pronuncia una Editorial de esta
prestiogiosa revista publicado en ese mismo número, (N Engl J Med 344; 763,
2001) y otra del Lancet (357; 859, 2001). Por tanto, no parece que, en el
momento actual, la utilización de tejidos fetales para el trasplante a
pacientes adultos con tejido dañado ofrezca perspectivas razonables de ser
útil, aunque como también se comenta en otro Editorial de Science del pasado 16
de marzo (Science 291; 2060, 2001) los resultados obtenidos de un único
estudio, especialmente uno que ha sido ampliamente controvertido desde que se
inició, no deberían ser la última palabra sobre estas técnicas .
En diversas experiencias se ha comprobado que
las células madre de un determinado tejido pueden unirse a ese mismo tejido
dañado y desarrollarse hacia células adultas sanas, tanto cuando se inyectan
directamente en el tejido, como cuando se introducen indirectamente a través
del sistema circulatorio (Science 290; 1479, 2000). Por el momento, nadie
conoce exactamente cual es el mecanismo por el que las células madre
introducidas a través del torrente circulatorio reconocen al tejido dañado y
llegan hasta él; pero sin duda, esta capacidad puede aprovecharse para
reconstruir tejidos lesionados, o incluso para transportar diversos
medicamentos hasta ellos.
Recientemente se han realizado diversas
experiencias en esta área experimental. En efecto, se ha comprobado que células
madre nerviosas cultivadas se pueden trasplantar al sistema nervioso central en
donde se diferencian hacia neuronas maduras (Nature 402; 390, 1999). Lo mismo
ha se conseguido con células de músculo, que trasplantadas a un tejido muscular
dañado, se transforman en células musculares adultas sanas fusionándose con las
originales dañadas y regenerándolas (J Cell Biol 144; 1113, 1999).
Es este un campo en continuo desarrollo, por
lo que, en septiembre pasado, en el Congreso de la Sociedad Americana de
Ciencias Neurológicas celebrado en Nueva Orleans, se presentaron diversas
comunicaciones relacionadas con él. Así, Jeffrey Kocsis, de la Universidad de
Yale, comprueba que en muchas ocasiones las lesiones de la médula espinal no
cortan completamente a las fibras nerviosas que discurren a lo largo de toda
ella, por lo que, en teoría, podrían repararse. Para comprobarlo producen
lesiones en la médula espinal de monos, deprivándolos de la mielina que recubre
sus fibras nerviosas (la mielina es una sustancia que rodea a las fibras
nerviosas necesaria para la transmisión de los impulsos nerviosos). Tras
inyectar células madre nerviosas cerca de la lesión, comprueban que las células
dañadas se recubren de nuevo de mielina, recuperando en parte su función.
También Jeffrey Rothstein de la Universidad
Johns Hopkins de Baltimore, demuestra y presenta en el mismo Congreso, que las
células madre pueden migrar a lo largo de la médula espinal. Para comprobarlo
los investigadores dañan la médula de ratas con virus que producen lesiones
parecidas a la esclerosis amiotrófica lateral de los humanos, lo que ocasiona
en los animales una parálisis progresiva de sus miembros. Tras inyectar células
madre en el líquido espinal, éstas migran hasta la región lesionada. Después de
8 semanas del trasplante, la mitad de los ratones podían mover algo sus extremidades.
También las células madre pueden viajar hacia
regiones cerebrales puntualmente dañadas. En este sentido, e igualmente en el
mismo Congreso, Barbara Tate, del Hospital Infantil de Boston, presentó unas
experiencias en las que se inyecta a ratas sustancia amiloide, un compuesto que
se acumula en las placas de los enfermos de Alzeheimer, produciéndoles así una
enfermad de Alzehemier experimental. En otro
grupo de ratas control inyecta una proteína inocua. Después les inyectas
a ambos grupos células madre en la parte opuesta de su cerebro, comprobándose
que las células madre inyectadas se desplazan hasta la otra parte del cerebro,
la lesionada, depositándose sobre la placa de Alzeheimer, cosa que no ocurre en
las ratas que han recibido la proteína inocua.
Es decir, se comprueba que las células madre
tienen la posibilidad de desplazarse hacia la zona dañada y de depositarse en
ella. Esto hace que estas células madre hayan podido utilizarse también para
transportar fármacos hasta diversos tejidos patológicos o lesionados, según se
comprueba en unas recientes e interensantísimas investigaciones de Karen
Aboody, del Hospital Infantil de Boston (Proc Natl Acad Sciencies USA 97;
12846, 2000) en las que inserta en células madre un gen capaz de reducir diversos
tipos de tumores. Inyectando estas células madre portadoras del gen en
distintos lugares del cerebro de ratas, demuestra que las células madre
inyectadas emigran hacia el tumor, lo rodean y eliminan un gran número de sus
células patológicas, disminuyendo así el tamaño del tumor.
En los dos últimos años se han realizado
abundantes experiencias en este terreno, que vamos a tratar de sintetizar. A
mediados de 1999 Brustle (Science 285; 754, 1999) consigue transformar en el
laboratorio células madre embrionarias de ratones en oligodendrocitos y
astrocitos (dos tipos de células nerviosas adultas). Después los trasplantan a
ratas con una enfermedad desmielinizante y consiguen regenerar la mielina, por
la acción de las células trasplantadas en varias áreas de su cerebro. En una
experiencia parecida Mc Donald (Nature Med 5; 1410, 1999) trasplanta células
madre embrionarias a animales con la médula espinal lesionada consiguiendo que
se recuperen.
También en experiencias realizadas en ratones
(Science 284; 1168, 1999) se demuestra que células madre de médula ósea pueden
transformarse en células hepáticas, que en principio podrían ser útiles para
tratamiento de enfermedades hepáticas degenerativas. Esto mismo también lo
comprueba Malcom Alison del Imperial College School de Londres (Nature Med 406;
257, 2000) que comprueba que células madre de médula ósea se pueden transformar
en células hepáticas. Paul Sanberg presenta en febrero de 2000, en la Reunión
Anual de la Asociación Americana para el Avance de las Ciencias experiencias
que demuestran que es posible regenerar tejido nervioso deteriorado por un
ictus cuando células de cordón umbilical son inyectadas a los animales
lesionados por vía circulatoria.
En noviembre del pasado año también se
publica en Nature (Nature Med 6; 1282, 2000) que las células madre de médula
ósea se pueden trasplantar a fetos de oveja y allí diferenciarse en una gran
variedad de tejidos.
Más recientemente, en la LXXIII Reunión Anual
de la Asociación Americana del Corazón celebrada en Nueva Orleans el pasado
noviembre, el equipo de cirugía cardiaca de la Universidad McGill de Montreal,
dirigido por Ray Chan, comunicó que si células madre de médula ósea de rata se
inyectan directamente en el corazón de estos animales, se pueden convertir en
células de músculo cardiaco, ésto lo comprobó en 20 de los 22 animales
utilizados.
En el mismo congreso un equipo del hospital
Bichet de París, dirigido por Philiphe Menasche, presentó la primera
experiencia clínica de trasplante autólogo (trasplante de células de un
paciente a su propio organismo) de mioblastos (células musculares inmaduras)
realizado en un paciente de 72 años con isquémia cardiaca por una
coronariopatía. Los mioblastos se cultivaron en el laboratorio durante 2
semanas trasplantándolos a continuación al paciente. Al mes se comprobó que la
situación clínica del mismo había mejorado objetivamente, seguramente por
reposición a partir de los mioblastos trasplantados de las células cardiacas
dañadas.
En el pasado diciembre se publican dos
interesantísimos trabajos en Science, que demuestran que células madre de
médula ósea implantadas en animales en experimentación se pueden trasformar en
neuronas (células nerviosas adultas). En el primero de ellos (Science 290;
1775, 2000), el equipo de Helen Blau, inyecta células de médula ósea marcadas
en ratones adultos y varios meses después comprueban que algunas de esas
células marcadas pueden generar proteínas neuronales (proteínas generadas por
células nerviosas) desarrolladas en el propio tejido nervioso central del
animal trasplantado. La generación de estas células al cabo de 1 a 6 meses de
realizado el trasplante de médula ósea demuestra la plasticidad de las células
madre de los tejidos adultos.
En el otro trabajo (Science 290; 1779, 2000)
Eva Mezey y su equipo, demuestran que cuando se inyectan en las debidas
condiciones experimentales células de médula ósea, éstas pueden migrar al
cerebro y diferenciarse en células, que como en el trabajo anterior, también
son capaces de generar proteínas específicamente neuronales. Este trabajo, como
el anterior, abre la posibilidad de que células de médula ósea, fáciles de
obtener, puedan constituir una fuente alternativa de neuronas en pacientes con
enfermedades neurodegenerativas o con lesiones del sistema nervioso central.
También en diciembre de este año pasado, en la
42 Reunión de la Sociedad Americana de Hematología, celebrada en San Francisco,
un equipo de biología molecular del Instituto Nacional de la Salud de EEUU,
informó que habían conseguido regenerar células cardiacas en el miocardio
lesionado de ratones trasplantándoles células madre de médula ósea. Es decir,
en todas las experiencias anteriores se demuestra la posibilidad de reprogramar
células madre de tejidos adultos, que pueden ser inyectadas en distintos
órganos, como corazón, músculos, hígado, pulmón o intestino, transformándose in
situ en células de esos tejidos (Science 288; 1660, 2000).
Para este fin se utilizan en general células
madre de distintas fuentes, especialmente de embriones, cordón umbilical o
tejido adulto, que posteriormente pueden transformarse en células adultas de su
propio tejido o de otro.
En noviembre de 1998 los estadounidenses
Thomson, de la Universidad de Wisconsin, y Shamblot, de la John Hopkins de
Baltimore, publican los dos primeros trabajos (Science 282; 1145, 1998/Proc
Natl Acad Sci USA 95; 13726, 1998) en los que consiguen obtener y cultivar
células madre procedentes de embriones humanos en fase de blastocisto, en el
primer caso y de fetos abortados en el segundo. Estas células embrionarias
humanas pueden diferenciarse a una gran variedad de células y tejidos como
pueden ser células hematopoyéticas, células musculares y células de tejido
graso.
B.1.1 Células madre obtenidas de embriones sobrantes
(fecundación in vitro).
Las células embrionarias se pueden conseguir
de distintos orígenes, uno de ellos, los embriones generados a partir de
fecundación in vitro.
El caso más conocido de embrión, y después
niño, creado por fecundación "in vitro" para obtener células madre,
es el de Molly Nash. Esta niña padecía una grave anemia de Fanconi. Para
tratarla se pensó en la posibilidad de trasplantarle células de médula ósea
compatibles con su sistema inmunológico. Se pensó, así mismo, que una fuente
idónea podría ser la médula ósea de un hermano. Dado que no lo tenía, se pensó
que podría conseguirse por fecundación in vitro. Con este fin se obtuvieron por
fecundación in vitro 15 embriones, hermanos de la niña, de los que 2 eran sanos
y compatibles inmunológicamente con sus células sanguíneas. Uno de ellos fue
implantado en el útero materno, permitiéndole el desarrollo completo, Adam, su
hermano, nació el 29 del agosto de 2000 en Denver. El 26 de septiembre de ese
mismo año se tomó sangre del cordón umbilical de Adam, y se inyectó en la
médula ósea de su hermana Molly, comprobando al cabo de un cierto tiempo que
Molly había mejorado sustancialmente de su anemia de Fanconi.
Antes de esta experiencia el matrimonio Nash,
había intentado otros 3 procesos de fecundación in vitro sin éxito, sin que se
hayan publicado el número de embriones perdidos en esas experiencias. Sin duda,
esta técnica puede valorarse muy positiva desde el punto de vista de la salud
de Molly, pero no deja de tener dificultades éticas importantes, si se piensa
que para que naciera Adam hubo que desperdiciar 14 embriones hermanos suyos, lo
que indudablemente significa la puesta en marcha de un técnica de selección
eugenésica, circunstancia no precisamente muy ética.
B.1.2 Células embrionarias de fetos abortados.
También se pueden obtener las células madre
embrionarias de fetos abortados. Así a finales de febrero de 2000, Paul
Sanberg, de la Universidad del Estado de Florida, presentó en la Reunión Anual
de la Asociación Americana para el Avance de las Ciencias, unas experiencias
demostrando que las células madre procedentes de cordón umbilical de fetos
abortados, tratadas adecuadamente con ácido retinoico y hormonas de crecimiento,
e inyectadas en el sistema sanguíneo de ratas en las que se había provocado un
ictus, favorecían su recuperación.
B.1.3 Células madre obtenidas de embriones generados
por clonación terapéutica.
Finalmente la tercera posibilidad para
conseguir células embrionarias para la obtención de tejidos es la clonación
terapéutica. Esta técnica, como muy bien se sabe, es una variante de la
clonación reproductiva, que tiene por finalidad generar embriones clonados,
para obtener de los mismos células embrionarias que puedan cultivarse y a
partir de ellas conseguir células de otros tejidos.
Como sugieren Lanza y col, en un reciente
artículo del JAMA (284; 3175, 2000), el nombre de clonación terapéutica debería
ser sustituído por reposición celular por transferencia de núcleos, definición
que se acerca más al verdadero significado de la práctica realizada. No vamos a
insistir aquí sobre la valoración ética tan negativa que merece la clonación
terapéutica, pero si aportar algunas resoluciones que la sustentan. En este
sentido, el Parlamento Europero aprobó el 7 de septiembre de 2000 un Protocolo
en contra de la clonación de embriones humanos con fines investigadores. Es
éste un Protocolo adicional al Convenio Europeo de Derechos Humanos y
Biomedicina, aprobado en París el 12 de enero de 1998, en el que taxativamente
se prohíbe la clonación de seres humanos.
Aunque esta resolución no es vinculante para
los distintos Estados Europeos si que tiene un gran valor ético para el
desarrollo de leyes sobre esta materia en los mismos. En la citada resolución
se afirma que la creación de embriones con fines terapéuticos plantea un
profundo dilema ético, ya que supone traspasar de forma irreversible las
fronteras de las normas en las que la investigación debe moverse. Esta resolución
fue aprobada por 237 votos a favor, 230 en contra y 43 abstenciones.
En dicha resolución, se indica que existen
otros métodos, distintos de la clonación de embriones, para obtener tejidos a
partir de células madre, como pueden ser las obtenidas de embriones sobrantes
de fecundación in vitro, tejidos fetales de abortos terapéuticos o células
madre adultas, por lo que la utilización de embriones para este fin no sería
absolutamente necesaria. Este protocolo entra en vigor el 1 de marzo de 2001.
En el siguiente mes de octubre, el gobierno holandés, apoyado en la anterior
resolución, propone prohibir en su país las investigaciones médicas encaminadas
a la clonación terapéutica, por lo menos durante un plazo de tres años. Sin
embargo, si permitirá la utilización de los aproximadamente 10.000 embriones
congelados sobrantes de fecundación in vitro (Lancet 321; 852, 2000).
En España se publicó, en el BOE, el día 1 del
pasado mes de marzo, la ratificación del Protocolo europeo que prohíbe
taxativamente toda intervención que tenga por finalidad crear un ser humano
genéticamente igual a otro vivo o muerto. También el Congreso Italiano, el día
16 del pasado mes de marzo, ratificó por 385 votos a favor, 3 en contra y 13
abstenciones dicho Protocolo siendo por tanto el sexto país que ratifica este
documento, ya que anteriormente lo hicieron España, como ya se ha comentado,
Georgia, Eslovenia, Eslovaquia y Grecia, aunque sin haberlo ratificado todavía
lo han firmado 24 países europeos más.
Con independencia de las dificultades éticas
que se están comentando, la clonación terapéutica tiene otros problemas
metodológicos, de los cuales no es el menor la escasez de óvulos humanos
existentes, y necesarios para la obtención de los embriones clonados. Hay que
recordar que para conseguir a Dolly, se utilizaron varios cientos de óvulos de
ovejas, por lo que, si las mujeres sólo producen 400 óvulos en toda su vida
reproductiva fértil, es fácil deducir la escasez de óvulos humanos con fines de
la clonación terapéutica, amén de la laboriosidad metodológica para obtenerlos.
Por ello dos importantes empresas de
biotecnología, Stem Cells Sciences y Biotrasplant, estiman que este problema
podría resolverse utilizando óvulos de animales, especialmente cerdos,
filogenéticamente muy cercanos a los seres humanos. En este sentido, ya en
1998, científicos de Advance Cell Techonology, comunicaron que habían clonado
óvulos de vacas, con material genético humano, consiguiendo un embrión que se
dejó vivir solamente unos días. Basándose en esas experiencias Stem Cells
Sciencies comunicó el 6 de noviembre de 2000 que habían realizado un
experimento similar, pero utilizando óvulos de ratones. Para tratar de
justificar éticamente su experimento, la empresa afirmó que los óvulos de
ratones no aportaban material genético al híbrido, cosa no totalmente cierta,
pues no hay que olvidar que 3-4% del material genético del nuevo ser proviene
del ADN mitocondrial suministrado por los óvulos.
Para solventar los problemas éticos dimanados
de la utilización de células madre obtenidas de embriones se ha planteado la
utilización de células madre procedente de tejido adulto. Estas se pueden
conseguir de 3 fuentes: 1) a partir de células madre de tejidos adultos, que
después pueden generar células de su propio tejido o de otro. 2) A partir de
células somáticas adultas que se pueden desdiferenciar hasta células madre y
que después pueden transformarse en células de su propio tejido o de otro. 3) A
partir de células somáticas adultas que directamente se pueden transformar en
células de otros tejidos.
B.2.1 A partir de células madre de tejidos adultos.
Muchos tejidos adultos, incluyendo médula
ósea, piel o intestino delgado, mantienen células madre que son capaces de
regenerar el propio tejido o diferenciarse en uno o más tipos de células
maduras. Estas células se han utilizado con fines terapéuticos durante más de
40 años. En efecto, el trasplante realizado con células madre de médula ósea
del propio paciente o de médula ósea, sangre periférica, o cordón umbilical de
un dador sano, compatible inmunológicamente con él, que puede ser o no familiar
del paciente, se ha utilizado como medida terapéutica en enfermedades
inmunológicas, fallos de la médula ósea y diversas enfermedades hematológicas,
incluso talasemias.
Adicionalmente a ello, hace ya casi una
década se pudo demostrar la posibilidad de transformar células madre de
diversos tejidos en células de varios linajes de su mismo tipo celular (Proc
Natl Acad Sci 89; 8591, 1992/ Science 255; 1717, 1992/ Proc Natl Acad Sci 94;
14832, 1997); pero no fue hasta 1997 cuando se consiguieron transformar células
madre de un tejido en otro. En efecto, las primeras experiencias fueron
realizadas en 1997 cuando Eglitis y col (Proc Natl Acad Sci USA 94; 4080;
1997), consiguen obtener células nerviosas a partir de células madre de médula
ósea, hecho que también consiguieron más tarde Kopen y col (Proc Natl Acad Sci
USA, 96; 10711, 1999). También se consiguen obtener, a partir de médula ósea,
células musculares (Science 279; 1528, 1998), hepáticas (Science 284; 1168,
1999) y de endotelio vascular (Lancet 357; 932, 2001). En enero de 1999 el
grupo de Vescovi (Science 283; 534, 1999) cultivan y transforman células madre
nerviosas de rata en células sanguíneas y en noviembre de 2000, el propio grupo
de Vescovi también consigue la transformación de células madre nerviosas de
ratones en células del músculo esquelético.
Aunque todas las experiencias anteriormente comentadas
indican la posibilidad de que las células madre obtenidas de tejido adulto
puedan desarrollarse hacia células de diferentes tejidos, la formación de
órganos completos a partir de estas células madre aparece como una posibilidad
mucho más remota, según comenta Michel Selton, de la Universidad de Toronto, y
experto en estas materias (The Lancet 356; 1500, 2000). En general se puede
decir que cuando se cultivan células madre se obtiene una masa amorfa del nuevo
tejido generado.
Para intentar crear estructuras similares a
los tejidos, que sería el primer paso para la creación de órganos nuevos,
parece necesario, que las células crezcan sobre un esqueleto de fibras sobre el
que las células que se van generando puedan ordenarse. En relación con ello Patrick
Stayton, de la Universidad Washington en Seattle, encabeza un importante grupo,
para desarrollar un proyecto en 5 años y subencionado con 10 millones de
dólares, en el que colaboran otras Universidades de aquel país y que está
patrocinado por Instituto de Salud de EEUU, que tiene como objetivo conseguir
la creación de tejido cardiaco humano.
Como primeras experiencias de este proyecto,
Stayton ha cultivado sobre una matriz externa, en este caso laminina, células
madre, consiguiendo que se alineen a lo largo de las fibras de laminina
formando una estructura muy similar a la del tejido cardiaco (Lancet 356; 1500,
2000). Este podría ser el primer paso para la consecución de tejidos adultos,
todo ello aún muy distante de la posibilidad de conseguir órganos completos.
B.2.2 A partir de células somáticas adultas
desdiferenciadas hasta células madre
Con respecto a la posibilidad de transformar,
desdiferenciándolas, células somáticas adultas hasta células madre, que
posteriormente puedan ser cultivadas para obtener células de su propio tejido o
de otro, las experiencias son mucho más reducidas. Sin embargo, en el Congreso
de la Sociedad Británica de Fertilidad, celebrado el pasado 23 de febrero se
comunicó por James y su grupo, de la firma comercial PPL Therapeutics, en la
que participa también el Instituto Roslin, como se sabe creador de la oveja
Dolly, que habían logrado transformar células adultas de piel de vaca en
células madre multipotentes, y obtenido de ellas células de músculo cardiaco.
Es éste un gran paso para la posibilidad de crear células de diversos tejidos a
partir de células adultas de otros, sin tener que recurrir a las células madre
embrionarias y por tanto solucionando todos los aspectos éticos derivados del
manejo de las mismas. Según sus autores, estas experiencias podrían aplicarse
para la creación de tejidos, y los primeros ensayos clínicos podrían iniciarse
dentro de unos 4 años.
B.2.3 A partir de células somáticas adultas se pueden
conseguir otras células y tejidos
Con respecto a la posibilidad de conseguir a
partir de células somáticas adultas, sin transformarlas a células madre,
células de otro tejido, también las experiencias son mínimas, pero igualmente
el 27 de febrero de este mismo año, en la Reunión de la Sociedad Americana de
Investigación Ortopédica, celebrada en San Francisco, un equipo de la
Universidad Duke, dirigido por Guilak y Erickson, presentó resultados de su
trabajo, demostrando la posibilidad de obtener condrocitos (células de
cartígalo) a partir de adipocitos humanos (grasa) obtenidos de restos de
liposución. Además también consiguieron cultivar estos condrocitos sobre una
matriz tridimensional, obteniendo una estructura similar al tejido
cartilaginoso, lo que sin duda puede ser un paso de gigante para la consecución
de cartílagos. Este podría ser el primer paso para la solución de lesiones de
cartílagos de pacientes utilizando su propia grasa.
El objetivo de esta breve revisión era
especialmente valorar posibilidades alternativas para la obtención de células
madre, distintas de las embrionarias, dadas las dificultades éticas que
presenta el uso de estas últimas, todo ello con la finalidad de crear tejidos,
y en su caso órganos, para reparar tejidos dañados. Como la finalidad de la
clonación terapéutica es indudablemente positiva, pues se trata de obtener
tejidos para trasplantes, con las grandes posibilidades clínicas que ello
comporta, parece de especial interés conocer en que medida ésto puede
conseguirse sin tener que recurrir a la clonación de embriones. Como se ha
puesto de manifiesto en estas líneas, las posibilidades son amplias y por tanto la esperanza de encontrar caminos
éticos para la medicina reparadora asequibles en los próximos años.