Oculocutaan Albinisme

Een exploratie van etiologische aspecten




Inleiding
Oculocutaan Abinisme (OCA) vertegenwoordigt een groep van autosomaal recessieve hereditaire pigmentziekten met een breed spectrum van fenotypen, alle gebaseerd op een defect in de melaninesynthese. Het resultaat is een aangeboren gedeeltelijk of algeheel gebrek aan melanine bij aanwezigheid van melanocyten, in huid, haar en ogen, waarbij de hypopigmentatie en het daarbij enstig verhoogde risico op fotocarcinogenese (100% keratosis actinica na 7 jr; overal 23% maligniteit (4) ) en de ophthalmologische verschijnselen ten gevolge van foveale hypoplasie en aanlegstoornissen van de optische banen voorop staan. OCA komt voor in alle rassen. De prevalentie wereldwijd bedraagt ca. 1:20.000. In het algemeen blijkt deze het hoogst binnen het negroïde ras. Ook zijn hoge incidenties gevonden onder de Cuña Indianen in Panama (63:100.000) en in Sulawesi (2-3%, OCA2) (4).
Sinds de ontdekking van de rol van het enzym tyrosinase in de melaninesynthese kon men tyrosinase–positieve en -negatieve typen onderscheiden. De huidige indeling heeft een moleculair-genetische basis (zie Tabel 1) (1) en bij de zuivere, niet met syndromen geassocieerde typen blijkt sprake van defecten met directe of indirecte invloed op de melaninesynthese, zich centrerend rond de functie van het enzym tyrosinase. Hier zullen recente inzichten in de moleculair-genetische etiologie van de meest voorkomende typen oculocutaan albinisme (OCA typen 1, 2 en 3) worden belicht.

OCA1A en 1B (1)
Het enzym tyrosinase is het reactiesnelheidsbeperkende enzym in de melanine synthese (zie Figuur 1), en heeft daar twee functies: de hydroxylatie van tyrosine naar dihydroxyphenylalanine (DOPA) en vervolgens daarvan dehydroxylatie naar Dopachinon. Over andere mogelijke functies wordt gespeculeerd. OCA type 1 berust op mutaties in het tyrosinase-gen (TYR, 11q14-2), waarvan er inmiddels meer dan 100 verschillende beschreven zijn. Het gaat om missense, nonsense, frameshift en splice site mutaties en deleties.
Alle nonsense en frameshift mutaties veroorzaken een complete afwezigheid van functioneel tyrosinase, waarschijnlijk doordat hier een verkort eiwit ontstaat zonder functionele domeinen.
Missense mutaties komen met name voor in de functionele delen van het enzym, waaronder de koperbindingsregionen van belang voor de catalytische activiteit van het enzym. Ook worden zij gevonden in de klievingssite van een signaalpeptide, en aan het aminoterminale uiteinde, van welk deel de functie nog onduidelijk is.
Andere missense mutaties zouden invloed kunnen hebben op de rijping (verkrijgen van de juiste tertiaire structuur, glycosylatie) van het eiwit. Dit blijkt uit sequestering in het endoplasmatisch reticulum in het kader van een soort “quality-control" systeem.
Bepaalde mutaties waaronder enkele missense gaan gepaard met residuele activiteit van tyrosinase (5-10%). Met het vorderen van de leeftijd neemt pigmentatie toe. Bij deze individuen kunnen ook gepigmenteerde lesies, lentigines en epheliden ontstaan. Op deze restactiviteit berust het onderscheid tussen OCA1A en 1B, waarbij 1A zich kenmerkt door levenslange totale afwezigheid van pigmentatie en het onvermogen van de huid om bruin te worden in de zon.
De meeste individuen met OCA1 zijn gecombineerd heterozygoot. Dit betekent dat zij homozygoot zijn voor een mutatie in het TYR-gen, maar van vader en moeder verschillende mutaties gekregen hebben. Overigens is onder niet-verwante individuen meestal sprake van verschillende mutaties. Van een aantal patienten werden slechts één (15% 1A, 50% 1B) of het geheel geen (14% 1A, 17% 1B) mutaties geïdentificeerd, ook niet met RNA-detectie. Dit zou betekenen dat de mutatie in kwestie mogelijk invloed heeft op mRNA verwerking of genexpressie.

OCA2
OCA2 berust op een mutatie van het P-gen (15q11-13). Het is het meest voorkomende type OCA met een breed klinisch beeld. Lijders hieraan worden geboren met minimale pigmentatie die tijdens volwassenheid kan toenemen tot bijna normaal niveau.
Op basis van studies van het muizen-ortholoog wordt het humane P-proteine gedacht multifunctioneel te zijn en mogelijk behept met functies als de vorming en stabilisering van een melanosomaal eiwitcomplex welk tyrosinase en P-proteine bevat, handhaven van de melanosomale homeostase het melanosomaal transport van tyrosinase.
Uit een van bovengenoemde studies (2) bleek de belangrijke rol van dit eiwit als reguleerder van het transport van tyrosinase naar de melanosomen. Wildtype en mutant melanocyten werden met elkaar vergeleken. Ten eerste bleken mutant melanocyten kleiner en minder gemelaniseerd (< 50% van normaal), bij een verhoogde tyrosinase activiteit en een sterk verlaagd tyrosinase-gehalte. Een andere opvallende observatie was, dat melanosomen uit rijpingsstadium II, wanneer het p-proteïne nog niet in de melanosomen aanwezig is, zich in mutanten reeds in de dendrieten van de melanocyten bevonden, hetgeen komt door een verstoorde rijping van melanosomen bij gebrek aan p-proteïne. Bovendien bleken deze melanosomen minder dan 30% van de normale hoeveelheid tyrosinase te bevatten, wat uitsluitend perinucleair werd aangetroffen, i.e. in het endoplasmatisch reticulum en het begin van het Golgi-apparaat. Uit pulse-chase-studies, waarbij productie, rijping en transport van tyrosinase werden gevolgd, bleek dat de aanvankelijke tyrosinase-productie in wildtype cellen en mutanten vergelijkbaar was, maar dat de tyrosinase uit de mutanten zeer snel verdween en geen rijping plaatsvond. Tyrosinase werd in plaats hiervan zeer snel proteolyisch gesplitst en in het medium gesecerneerd.

OCA3 (3)
Het fenotype bij dit type OCA is heterogeen: enerzijds als bij OCA2, anderzijds roodharig, bruin-ogig, met een huidtype III-V en minimale ophthalmologische verschijnselen of risico op zon-gerelateerde schade. Ook deze individuen kunnen pigmentatie en gepigmenteerde efflorescenties ontwikkelen.
Oorzaak zijn mutaties in het tyrosine-gerelateerde proteïne (TYRP1, 9p23), verwant aan tyrosinase en TYRP2 behoren en waarmee het veel overenkomsten vertoont, met name in het controlesysteem van de promotor-regio. Het is in grote hoeveelheid in de melanocyt aanwezig. Geheel afwezige TYRP1-expressie met homozygotie gaf een pigmentgehalte van 7% van het normale gehalte. Ook gecombineerde heterozygotie werd waargenomen. In tegenstelling tot bij muizen, lijkt humaan TYRP1 geen invloed te hebben op normale haarkleurvariaties.
Het eiwit werd aanvankelijk aangezien voor tyrosinase, maar vertoonde slechts marginale activiteit. Functioneel in het transport door het ER en het Golgi apparaat en naar het melanosoom zijn respectievelijk het vouwen van het eiwit met vorming van disulfidebanden en een deel voor interactie met begeleider-eiwitten nodig. Indien hier specifieke residuen ontbreken, wordt TYRP1 door de cel gesecerneerd.
De functie van TYRP1 is grotendeels onduidelijk. De hydroxylering van tyrosine zou kunnen dienen voor de productie van DOPA als cofactor in de melaninesynthese. Tevens lijkt TYRP1 een rol te spelen bij de stabilisatie van tyrosinase, maar anderszijds remming van diens catalyische activiteit. Het vormt met tyrosinase en TYRP2 een moleculair complex dat onderling interageert .
Ook TYRP1 zou mogelijk een rol spelen bij de morfologie van het melanosoom, waarbij afwezigheid leidt tot langgerekte, onregelmatige melanosomen.

Conclusie
OCA1, 2 en 3 blijken te berusten op defecten in een familie van melanocyt-specifieke eiwitten en daarmee de functie van tyrosinase, het transport ervan naar de melanosomen en de rijping van de melanosomen zelf. Het histologisch beeld (hypomelanotische melanocyten met overigens normale structuur, macro- en onvolledig gerijpte melanosomen) (4) past bij deze bevindingen.
Een verdere opheldering van de eigenschappen van tyrosinase en verwante eiwitten lijkt echter nog geboden.








Tabel 1. Moleculair-genetische indeling van de verschillende vormen van albinisme

Gen Fenotype
Tyrosinase-gen (TYR) Oculocutaan Albinisme type 1A en 1B
P gen Oculocutaan Albinisme type 2
Tyrosinase-gerelateerd proteine1 gen (TYRP1) Oculocutaan Albinisme type 3
Membraan-geassocieerd transporter proteïne (MATP) Oculocutaan Albinisme type 4
HPS 1,3,4,5,6 genen Hermansky-Pudlak syndroom type 1,3,4,5,6
Beta-3 A-adaptine gen (ADTB3A) Hermansky-Pudlak syndroom type 2
CHS1 gen Chédiak-Higashi syndroom
OA1 gen X-gebonden oculair albinisme








Figuur 1. De Melaninesynthese





Referenties


1. Oetting WS, Fryer JP, Shriram S, King RA. Oculocutaneous Albinism Type 1: The Last 100 Years. Pigment Cell Res 16: 307-311. 2003
2. Toyofuko K, Valencia JC, Kushimoto T, Costin G-E, Virador VM, Vieira WD, Ferrans VJ, Hearing VJ. The Etiology of Oculocutaneous Albinism (OCA) Type II: The Pink Protein Modulates the Processing and Transport of Tyrosinase. Pigment Cell Res 15: 217-224. 2002
3. Sarangarajan R, Boissy RE. Tyrp1 and Oculocutaneous Albinism Type 3. Pigment Cell Res 14: 437-444. 2001
4. Okulicz JF, Shah RS, Schwartz RA, Janniger CK. Oculocutaneous abinism. JEur Acad Dermatol Venereol 17:251-6 2003.



© 2003 Clio Balázs