E tanulmány célja pusztán információközlés és ismeretterjesztés, nem orvosi tanácsadás. Ha az itt bemutatott terápiákat alkalmazni szeretné, akkor legyen szíves forduljon egy egészségügyi szakemberhez. Azon voltunk, hogy az alábbi munkatársak egységes véleményét teljes egészében és pontosan tükrözzük. Azonban sem a szerzők, sem a külső munkatársak, sem a védnöki szervezet, az Autism Research Institute nem nyújt szakértői tanácsadást vagy szolgáltatást az olvasóknak. A közölt ötletek, módszerek és javaslatok célja nem az, hogy helyettesítse a személyes kapcsolatot egy orvossal, vagy az orvosi felügyeletet bármilyen egészséget érintő tevékenység, eljárás esetén. Sem a szerzők, sem a külső munkatársak, sem a védnöki szervezet nem felel bármilyen, az itt közölt információkból állítólagosan származó kárért, sérülésért, veszteségért.

Ez a konszenzus dokumentum az alulírott klinikai orvosok és kutatók jelenlegi véleményét tükrözi. A közös állásfoglalás kialakítása az Autism Research Institute (ARI) által egy e célból szervezett konferencián kezdődött 2004. szeptember 29-én és 30-án a kaliforniai Los Angelesben. A résztvevők később is folytatták az eszmecserét telefonon, faxon, e-mailben és egyes esetekben személyesen. A cikkben az Autism Research Institute’s Consensus Report on Mercury Detoxification in Autism 2005. január 30-i változata olvasható.

Azok közül, akik résztvettek az ARI 2004. szeptemberi megbeszélésén a higanymérgezés kezeléséről az autistáknál, 33-an nézték át ezt a dokumentumot és jelezték jóváhagyásukat 2005. március 16-ig.

Az alulírottak tudják a legjobban, hogy ez a dokumentum csak a kezdő lépés volt hosszú távú erőfeszítéseinkben, melyek célja megoldást találni erre a nehéz problémára. Még sokat kell tanulnunk.

Az elmúlt években nagy vihart kavart az az elképzelés, miszerint a jelenlegi világméretű autizmusjárvány egyik oka a higany lehet. A tudományos és jogi kérdések még egy ideig megválaszolatlanok maradnak, de az autista gyerekeknek most van szükségük segítségre.

Az ARI 1967 óta foglalkozik az autizmus különböző bioorvosi gyógykezeléseinek kiértékelésével. Egyik megközelítésben egyszerűen arra kértük a szülőket, hogy osztályozzanak minden bioorvosi terápiát, amit kiróbáltak. Több mint 23.000-en töltötték ki a kérdőíveinket. A szülők által kiértékelt 77 bioorvosi bevatkozás közül a higanykivezetés jóval több pontszámot kapott, mint bármely orvosság, vitamin vagy speciális diéta (lásd www.AutismResearchInstitute.com, Parent Ratings of Treatments). A higany eltávolítását a szülők 73%-a tartotta hatékonynak, míg a glutén- és kazeinmentes diéta a második helyen végzett 63%-al. Ez olyan figyelemreméltó és bátorító felfedezés, amelyet nem szabad figyelmen kívül hagyni!

Az Autism Research Institute 2001 februárjában hívta össze az első higanykivezetéssel foglalkozó agytrösztöt Dallasban, Texas államban, mivel nagy az igény a higanymérgezés gyógyításával kapcsolatos információk iránt. A megbeszélések eredményeként létrejött konszenzus jelentés 2001 májusában látott napvilágot, és széles körben terjedt nyomtatott formában és az ARI honlapján.

2004 szeptemberében egy második higanykivezetési konferenciát tartottunk Los Angelesben, hogy megvizsgáljuk a legújabb eredményeket a méregtelenítés területén. Ez a mostani dokumentum annak a megbeszélésnek az eredményeit foglalja össze.

Őszinte köszönetem szeretném kifejezni a Los Angeles-i Győzd le az autizmust most! (DAN!) higanykivezetéssel foglalkozó konferencia résztvevőinek: akiknek szaktudását és tapasztalatait ez a jelentés tükrözi. Külön köszönöm Jim Adams, Ph.D. professzornak, hogy összehangolta és megszerkesztette ezt a 2005-ös konszenzus dokumentumot az autista gyerekek méregtelenítéséről.

Bernard Rimland, Ph.D., az Autism Research Institute igazgatója

Az autizmusban és a rokon fejlődési zavarokban előforduló higanymérgezés/fémmérgezés kezelési lehetőségei: konszenzus dokumentum

Cél

Az elmúlt néhány évben egyre több klinikai és tudományos bizonyíték látott napvilágot, miszerint a legtöbb autista gyerek higanymérgezésben/fémmérgezésben szenved. Továbbá sok orvos és szülő számolt be arról, hogy a higany és más mérgező fémek kivezetése a szervezetből nagyon sokat segíthet az autista gyerekeken, néha jelentős mértékben csökkennek a tünetek. Többfajta méregtelenítő módszer és hatóanyag használatos, és ennek az írásnak az a célja, hogy megvizsgálja, milyen érvek szólnak a különböző rendelkezésre álló terápiák mellett és ellen. Összességében véve, az a mi egyhangú álláspontunk, hogy az autizmus és rokon zavarok esetén az egyik leghasznosabb terápia a higany és más mérgező fémek kivezetése a szervezetből. Több kutatásra van szükség, de már most rendelkezésre állnak hatékony kúrák. Minden gyermek egyedi, ezért itt általános irányelveket közlünk és nem személyre szabott javaslatokat.

A higanymérgezés bizonyítékai autista gyerekeknél

Számos bizonyíték van arra, hogy sok autista gyerek higanymérgezésben szenved. Tömören megfogalmazva: a tények azt mutatják, hogy autista gyerekeknél alacsony a glutation és a cisztein koncentrációja (a cisztein a glutation előfutára); mely anyagok szükségesek a higany és más mérgező fémek szervezetből való ürüléséhez. Az autista gyerekek gyakran túl sok antibiotikumot szedtek, ami szintén gátolja a higanyürítést. A csökkent higanyürítés következtében kevés higany található a hajszálaikban, ami kiválasztó szövet, sok a tejfogaikban, és ha DMSA-t adnak nekik, akkor több higanyt ürítenek mint a kontrollcsoport tagjai. Az autizmus és a higanymérgezés tünetei megegyeznek. Az epidemiológiai kutatások vegyes eredményekhez vezettek, de számos nyilvánosságra hozott vizsgálat szerint szoros kapcsolat van az autizmus és az oltásokban levő thimerosal között. Összességében véve úgy tűnik, hogy a legtöbb autista gyerek higanymérgezésben szenved, és hasznos lehet számára a méregtelenítés. (A higanymérgezésről az A. függelékben lehet részletesen olvasni, az autista gyerekek higannyal való mérgezettségének bizonyítékairól pedig a B. függelékben).

A higanymérgezés/fémmérgezés diagnosztikája

A higanymérgezés kimutatása többféle vizsgálattal történhet. Véleményünk szerint a provokációs teszt és valószínűleg az ellenanyag szűrés a két legjobb módszer, de néha újabb méregtelenítő terápiára van szükség ahhoz, hogy jelentősebb mennyiségű higany távozzon a szervezetből. A vér, a hajszálak és a spontán vizelet általában NEM alkalmasak a kisdedkorban történt higanymérgezés megállapításához, pedig szerintünk akkor történik az elsődleges mérgezés. A higanymérgezés kimutatásának egyéb lehetséges módjai a C. függelékben olvashatók.

Vér: A legtöbb orvos végzett már vizsgálatokat a vér ólomszintjének meghatározására, amivel kimutatható az ólommérgezés, mert bár rövid az ólom felezési ideje a vérben, de a legtöbb ólommérgezésnél folyamatos, állandó terhelésről van szó. A vérvizsgálat viszont NEM jó módszer a régebbi mérgezések kimutatására, mivel a higany és más fémek felezési ideje a vérben rövid (hetek).

Haj és vizelet: A haj és a vizelet jelzi, hogy a szervezet mennyire üríti a mérgező fémeket, ami függ a szervezet terhelésétől és az ürítést irányító glutationszinttől is. A haj 1–2 hónap alatt kb. 2,5 centimétert nő, ezért a vizsgálható időintervallum a haj hosszától függ. A vizeletből a friss terhelés mérhető, általában a legutóbbi néhány napi. Az autisták glutationszintje általában alacsony, ami gyengébb ürítéshez vezet, ezért az alacsony glutationszint leplezheti az erős mérgezést. A gyakorlatban a hajelemzés és a spontán vizelet-elemzés általában NEM jó módszer a higanymérgezés/fémmérgezés kimutatására autistáknál.

Provokációs teszt: A higanymérgezés/fémmérgezés kimutatásának leghatékonyabb módszere a méregtelenítő szerek használata, amit vizelet- vagy székletvizsgálat követ, az ürítés módjától függően. Ez a teszt két fontos dolgot jelez: 1) a fém jelen volt a testben és 2) a méregtelenítésre használt hatóanyag képes kivezetni onnan.

Ezeknek a teszteknek az az egyik fő korlátja, hogy a vizeletből vagy székletből kimutatható mennyiségeket olyan egészséges személyek referenciaértékeihez kell hasonlítani, akik NEM szednek méregtelenítő szert. Így egy ilyen teszt során még egy egészséges embernél is kóros értékek jöhetnek ki. Ezért az eredményeket egy tapasztalt orvosnak kell értelmeznie, és körültekintően (az egyik kivétel a DMSA-teszt gyerekeknél, mert ott rendelkezésünkre állnak bizonyos adatok, lásd lejjebb).

A teszteknek az is határt szab, hogy ezek a szerek kis adagban esetleg nem növelik meg jelentősen a higanykiválasztást. Nem értjük pontosan miért, de úgy tűnik, hogy a szervezet semlegesíti a dózis egy részét, így nagyobb dózisra van szükség a provokációs teszthez, mint amilyent hosszú távú kezelésnél használnak.

A provokációs teszteket az is bonyolítja, hogy a méregtelenítő anyag esetleg egy bizonyos fémhez kötődik először, ezért annak a fémnek az ürülése elrejtheti más fémek jelenlétét a szervezetben. A higany nagyon szorosan kötődhet a testszövetekhez, és előfordulhat, hogy csak azután lehet kivezetni, mután jelentős mennyiség ürült egyéb mérgező fémekből.

Azt javasolják, hogy a szer beadása előtt a beteg gyűjtsön vizeletmintát referenciának, majd másnap ugyanabban az időben egy másik mintát. Így közvetlenül összehasonítható a provokáció előtti és utáni vizeletminta. A nem-provokált vizelethez való hasonlítás akkor is segít, ha a betegnek rendellenes a kreatininszintje, mivel a teszt általában a mérgek kreatininhez viszonyított arányát méri. Az autisták vizeletében a kreatinin gyakran a határértéket súrolja, és az alacsony kreatininszint nagyon elferdítheti a vizeletelemzés eredményét. Ezért ha a laboreredmények között a kreatininhez való arányítás is szerepel, akkor a kreatininszintet is figyelembe kell venni.

Néhány tipikus provokációs teszt:

• DMSA szájon át (9 adag): naponta 3-szor 10 mg/testtömeg kg, 3 napig. Közvetlenül a legutolsó adag bevétele előtt vizeljen a beteg, majd a következő 8–10 órában gyűjtse össze a vizeletét. Ennek a tesztnek az az előnye, hogy Bradstreet et al.¹ megállapított egy egészséges gyerekekre jellemző referenciasávot egy olyan vizsgálat során, melyben 18 egészséges és 221 autista gyerek vett részt. A Doctor’s Data Laboratory laboratóriumnak küldték el a mintákat. Egészséges gyerekeknél DMSA után 1,29 +/- 1,54 µg higany/g kreatinint, 15,0 +/- 9 µg ólom/g kreatinint és 0,46 µg kadmium/g kreatinint mértek. Az autista gyerekek átlagban háromszor több higanyt ürítettek.
• DMSA szájon át (1 adag): 20–25 mg/ttkg, 1-szer. Vizeletürítés után be kell adni a DMSA-t, majd a következő 6–10 órában összegyűjteni az összes vizeletet. (Ne adjunk be csupán 10 mg/ttkg-ot, mivel Adams et al. egy vizsgálat során nem talált lényeges különbséget 15 autista gyerek és 15 kontroll reakciója között ilyen adagnál.) Egyes orvosok ártalmas reakcióktól tartva nem ajánlják ezt az egyszeri magasabb dózist, és inkább a fentebb említett kisebb adagokat kedvelik.
• DMSA végbélen át (1 adag): 25 mg/ttkg, egyszeri nagy adag. A vizeletgyűjtés szobatiszta gyerekeknél másnap reggel kezdődjön, a nem szobatisztáknál pedig még az éjszaka folyamán gyermekgyógyászati vizeletgyűjtő zacskókba. A gyűjtés időtartama 12–24 óra, az orvos igényétől és a család munkabeosztásától függően.

DMPS kihívások: Számos DAN! orvos szerzett tapasztalatot a DMPS provokációs tesztekkel és tartja hasznosnak őket, míg mások nem használják ezt a tesztet. A vizsgálatot jónak tartó orvosok a következő dózisokat javasolják egyadagos tesztek esetén:

• DMPS szájon át (1 adag): 5–10 mg/testtömeg kg, 1-szer, vizeletgyűjtés a következő 6–12 órában. Az orvos előírásától függően gyerekeknél esetleg a dózissáv alacsonyabb, felnőtteknél a magasabb értékei jöhetnek szóba.
• DMPS intravénásan (1 adag): 3–5 mg/ttkg, amit vizeletgyűjtés követ 6–8 órán keresztül.
• DMPS transzdermálisan (1 adag): 3 mg/ttkg, vizeletgyűjtés 12–24 órán át.
• DMPS végbélen át (1 adag): 10 mg/ttkg, a kúpot legalább 30–45 percig bent kell tartani. Vizeletgyűjtés a következő 8–12 órában.

Egyes beszámolók szerint a glutation és a DMPS együttes beadása megnövelheti a mérgező fémek kivezetését a szervezetből, de ez még nem biztos.

Az egyik legismertebb laboratórium a mérgező vagy nélkülözhetetlen ásványok vizeletben előforduló szintjének mérésére a Doctor’s Data Laboratory, 170 W Roosevelt Rd, West Chicago, IL 60185. Telefon: (800) 323-2784; 708 231-3649.

A fémekkel és az őket megkötő fehérjékkel szembeni ellenanyag szűrése

Az immunológia területén közismert, hogy a fémek különféle aminosavakhoz kötődhetnek és ellenanyagképzést indíthatnak be. A fémek vagy oxidálják a fehérjéket, vagy stabil protein-fém kelátvegyületeket hoznak létre olymódon, hogy több pontban kötődnek különféle aminosav-láncokhoz. Ezen vegyi reakciók miatt a fémek évekig is a testben maradhatnak és folyamatosan aktiválhatják a T-sejteket a saját fehérjék sajátos módosítása által.^{2 3}

Ha fémek vagy más anyagok ilymódon megváltoztatják a fehérjéket, ellenanyagtermelés (IgG, IgM, IgA) indulhat be a haptenic anyagok ellen mint a higany, kobalt vagy nikkel, és az olyan saját fehérjék ellen mint a hemoglobin vagy az emberi vérsavó albumin. Ha a vizsgálatok IgG, IgM vagy IgA antitesteket mutatnak ki ezen haptenic anyagok ellen, az a környezetben levő fémekkel való enyhe, de krónikus terhelést jelent és lehetséges autoimmun választ.⁴

Az is bebizonyosodott, hogy két különböző sejtmagprotein: a fibrillarin és a kromatin, olyan fémek célpontjai, amelyek ellenanyagtermelését indíthatnak be az emberekben.⁵

Ezek alapján meg lehet mérni a higannyal és a higanyt megkötő fibrillarinnal és kromatinnal szembeni antitestek számát azokban, akik a fémmel fertőződtek.

A kontroll csoport tagjai 5–10%-ánál találtak ellenanyagot a higannyal, a fibrillarinnal és a kromatinnal szemben. Az autistáknál ez az arány 30–50%.⁶ Általában 0,5 ml vérsavóra van szükség a higannyal, a fibrillarinnal és a kromatinnal szembeni antitestek meghatározásához. Az Immunosciences (www.immuno-sci-lab.com) az egyik laboratórium, ami ilyen teszteket is végez.

Elő-méregtelenítési kezelés

A méregtelenítő terápia megkezdése előtt több tennivaló is van: a mérgekkel való érintkezés lecsökkentése, az étrendi státus javítása, a glutationszintek normalizálása, a bél dysbiosis kezelése, valamint az alapvető vese- és máj funkciók vizsgálata és teljes vérkép.

1) A mérgekkel való érintkezés lecsökkentése: Mivel a méregtelenítés célja a test méregterhelésésnek csökkentése, ezért fontos, hogy a beteg először a mérgező fémekkel való érintkezést kerülje el amennyire csak lehet, amihez többek között a következők szükségesek:

• A higany-ezüst amalgám fogtömések elkerülése, amelyek a higany egyik fő forrását képezik a legtöbb amerikainál. Ha gyereknek van amalgámtömése, azt a méregtelenítés megkezdése előtt esetleg el kell óvatosan távolítani. A művelettel csak olyan fogorvost bízzunk meg, aki szakképzett az amalgámtömések biztonságos kivételében, vákuumos elszívást használ és más biztonsági intézkedéseket hoz, és még ezek mellett is érheti átmenetileg higanyterhelés a szervezetet.
• A beteg ne fogyasszon bizonyos rákféléket és halakat, főleg a legnagyobbakat (cápa, kardhal, tonhal), melyekben a legtöbb higany van. (A tisztított halolaj megengedett, mivel fontos és nélkülözhetetlen zsírsavakat tartalmaz és nincs benne jelentős mennyiségű higany. A legbiztonságosabb olajok azok, melyeket megvizsgáltak PCB-kre és más zsírban oldódó mérgekre.)
• Tisztított víz: a vizet meg kell vizsgáltatni a helyi vízművekkel, vagy eltávolítani belőle minden mérget (és sajnos az esszenciális ásványokat is) fordított ozmózissal.
• Bio élelmiszerek (előnyben részesíteni), vagy a gyümölcsök és zöldségek felületének alapos megmosása.
• Csak thimerosal-mentes oltások használata.

2) Étrendi státus: A legtöbb autista gyereknek a szokásosnál nagyobb mennyiségű vitaminra, ásványi anyagra és bizonyos aminosavakra van szüksége. A cink különösen fontos, mivel az autisták általában cinkhiányban szenvednek. Némely méregtelenítő szer kihajthat esszenciális ásványi anyagokat is a szervezetből, ezért további ásványpótlásra lesz szükség. Antioxidánsokra is szükség van, hogy csökkenjen az oxidálási stressz és nőjjön a glutationszint: különösképpen szükség van C-vitaminra, E-vitaminra, B6-vitaminra, cinkre és szelénre, egy széles spektrumú vitamin és ásványi kiegészítő mellett. A legtöbb esetben el kell kerülni a rezet, mivel a rézszint általában magas az autistáknál. Az étrendkiegészítésről lentebb bővebben szólunk, és olvasni lehet róla Pangborn J. és Baker SM. Biomedical Assessment Options for Children with Autism című könyvében is.

3) Glutation: A glutationnak több fontos feladata is van a szervezetben, többek között a mérgező fémek megkötése és eltávolítása. Az autista gyerekek plazma glutationszintje tipikusan 50%-al alacsonyabb, ezért a méregtelenítés megkezdése előtt fontos ezt normalizálni. Ellenkező esetben az történik, mintha vizet mernénk egy lyukas hajóból: meregethetjük a vizet (a mérgeket), de visszaszivárognak, ha a „rés” (a glutationhiány) nincs betömve. Rendes körülmények között a glutationkoncentráció sokkal nagyobb a sejteken belül, ezért legjobb a vörös vértesteken belül megmérni. A glutationszintet többféleképpen lehet megemelni, például:
a) transzdermálisan, bőr alá, vagy intravénásan beadott glutationnal. Reménykeltőnek ígérkezik egy újfajta, a test zsírszöveteibe beadott változat is. Nem egyértelmű, hogy szájon át alkalmazva megemeli-e a plazma glutationszintet vagy sem.
b) James et al.⁷ egy kísérlet során azt találta, hogy 800 µg folsav és 1000 mg TMG részben megemelte az autista gyerekek glutationszintjét, és ha metil-B12 injekciókat is kaptak (hetente kétszer 75 µg/ttkg-ot), akkor a glutationszint normalizálódott. A metil-B12-t Dr. J. Neubrander javasolta, aki ezt a fenék zsírszöveteibe fecskendezte. (Megjegyzés: Dr. Neubrander most 64,5 µg/ttkg-ot javasol háromnaponta)⁸ Ha mindezek mellé még B6-vitamint is szednek, ami egy fontos társtényező, akkor a szint valószínűleg még jobban megemelkedik. Metionin is segíthet, amit a káros reakciók elkerülése érdekében rendkívül elővigyázatosan kell beadni a metil-B12 után.⁸
c) C-vitamin: C. Johnston⁹ főiskolai diákok körében végzett kísérlet során azt tapasztalta, hogy napi 500 mg C-vitamin bevétele után glutationszintjük 50%-al nőtt. 1000 mg-ra emelte az adagot, de annak sem volt több haszna.

4) Bél dysbiosis, a bélflóra egyensúlyának megbomlása: Az autista gyerekek legalább 50%-a székrekedésben és/vagy hasmenésben szenved, és Rosseneu¹⁰ egy vizsgálat során arra az eredményre jutott, hogy ezen gyerekek 95%-ának beleiben rendkívül sok, méreganyagot termelő E. coli és gyakran egyéb baktérium található. A Candida is nagyon elszaporodhat. Egyes méregtelenítő eljárások előidézhetik vagy súlyosbíthatják a baktérium/élesztőgomba dysbiosist, vagy közvetlenül, mert táplálékhoz juttatják őket, vagy azért, mert a mérgező fémek bélbe való ürülését idézik elő. Ez főleg az orálisan adagolt alfa-liposav és NAC esetében gond, néha az orális DMSA-nál is, valamivel kevésbé az orális DMPS-nél, és talán ritkán okoz problémát a bőrön keresztül alkalmazott DMPS esetében. Részletesebb tárgyalás a D. függelékben.

5) A vese, máj, teljes vérkép figyelése méregtelenítés előtt és közben
Fontos a vesefunkciók (BUN, kreatinin) és a májfunkciók (SGOT, SGPT, GGT, ALT, AST) vizsgálata a méregtelenítő szerek használata előtt, és fontos ezeket szemmel tartani méregtelenítés közben is. Úgyszintén lényeges a teljes vérkép a méregtelenítés előtt, beleértve a trombociták számát is, mivel némely szerek rossz hatással lehetnek a máj és vesefunkciókra, a trombociták számára és a lymphocitákra. Ezt a következőkben tárgyaljuk részletesen.

Méregtelenítési lehetőségek

A méregtelenítéssel csak azután kellene foglalkozni, miután az elő-méregtelenítésnél tárgyalt kérdések lehetőleg megoldásra kerültek. (Részeletesebb információkkal szolgál a Biomedical Assessment Options for Children with Autism and Related Problems című könyv, szerzői Pangborn, J. és Baker, SM., kiadta az Autism Research Institute.)

Többféle szer létezik a mérgező fémek eltávolítására, és ezek közül némelyeket többféle módon lehet beadni (intravénásan, szájon át, végbélkúpban, bőrön keresztül). A három legfontosabb, amivel itt foglalkozni fogunk, a DMSA, a DMPS és a TTFD. Amikor választani akarunk, figyelembe kell venni a szer hatásfokát, toxikusságát, hatását a dysbiosisra, valamint azt, hogy mennyire vonja ki az esszenciális ásványi anyagokat a szervezetből, engedélyezett-e vagy sem, és mennyi tapasztalattal rendelkezik vele kapcsolatban az orvos.

1. lehetőség: DMSA (2,3-dimercapto-succynilsav):

Jogi státus: Az FDA jóváhagyta az orális DMSA alkalmazását ólommérgezés kezelésére gyerekeknél 1 éves kortól, ha ólomszintjük nagyobb mint 45µg/100ml vér. Mint minden jóváhagyott gyógyszert, az orvosok felírhatják más célokra is, pl. egyéb fémmérgezések kezelésére. Recept nélkül is kapható [ford. megj.: amerikai helyzetről van szó], de mi azt javasoljuk, hogy csak egy tapasztalt orvos felügyelete alatt alkalmazzák.

Hatékonyság: A DMSA-ról bebizonyosodott, hogy képes megkötni és kivezetni a szervezetből sokféle mérgező fémet, többek között ólmot, higanyt, arzént, ónt, nikkelt és antimont. Állatkísérletekből kiderült, hogy a DMSA hathatósan csökkenti a higanyszintet a vesében és más szövetekben, de úgy tűnik, nem képes a sejtekbe hatolni, vagy áthatolni a vér-agy gáton. Több kísérletből is az derült ki, hogy nem csökkenti le a higany mennyiségét az állatok agyában.

Felszívódás/kiürülés: A DMSA szájon át történő beadás esetén kb. 20%-ban szívódik fel, és a vérben 2–4 órán belül tetőzik.¹¹ Sokkal lasabban ürül a szervezetből: felezési ideje kb. 2 nap.¹² A DMSA elsősorban a vizeleten keresztül távozik, főleg mint DMSA-cisztein diszulfid.¹¹

Vizsgálatok a DMSA használata előtt és közben:

• Mivel a DMSA elsősorban a vizelettel ürül, 2–3 havonta meg kell vizsgálni a vesefunkciókat.
• A DMSA hosszú távú használata gátolhatja a csontvelőt, ezért fontos a teljes vérkép és a trombociták számának figyelemmel kísérése.
• A DMSA májkárosodást is okozhat, ezért a máj transzamináz (ALT, AST, GGT) értékeit is figyelni kell.
• A DMSA kb. megduplázza a cink ürülését a szervezetből, ráadásul az autizmusban gyakori a cinkhiány, ezért a cinkszinteket is figyelni kell a kezelés előtt és közben, és ha szükséges, cinket kell adni a normális szint fenntartásához. Ha ezután sem javul a helyzet, akkor szokatlanul nagy mennyiségre lehet szükség belőle (50–100 mg).
• A DMSA hatására több réz ürül a szervezetből.¹² Ez rendszerint hasznos, mivel az autisták általában túl sok rezet raktároznak, de a kezelés előtt és közben figyelni kell a rézszinteket.¹²
• A DMSA nincs hatással a vas-, a kalcium- vagy a magnéziumkiválasztásra.¹²

Alkalmazás módja:

Orális, azaz szájon át történő adagolás: a leggyakoribb mód. Úgy tűnik, hogy orális adagolásnál a szernek kb. a 22%-a szívódik fel.¹¹ A módszer korlátja, hogy az autista gyerekek 10–20%-ánál a gyomor-bél tünetek rosszabbodását okozza, valószínűleg azért, mert a fel nem szívódott DMSA-t a belekben levő gombák/baktériumok használják fel.

Intravénás adagolás: Az FDA nem hagyta jóvá az intravénás DMSA-t, és nem készült vele kapcsolatban szakértők által felülvizsgált tudományos vizsgálat sem.

Rektális adagolás: a végbélkúpokkal kapcsolatban kevés tapasztalat van. Úgy tűnik, hogy rendelkeznek az orális módszer előnyével (lassúbb felszívódás), ugyanakkor kevésbé valószínű, hogy súlyosbítják a bél dysbiosist. Ezt a formát nem hagyta jóvá az FDA, de orvosi felhatalmazás alapján a gyógyszerész elkészítheti a végbélkúpot.

A rektális módszernél ugyanaz a napi adag, de a háromszori beadás problémát jelenthet a székletürítés gyakorisága miatt, mivel a kúpot 30–45 percig benn kell tartani. Némely gyereknél elalvás után is fel lehet helyezni a DMSA kúpot.

A pácienshez kell igazítani a méregtelenítő szer adagolását. Sok szülő naponta három db. 10 mg/ttkg-os végbélkúpot ad be, a 3/11 napos ciklus szerint (lásd lentebb); de állítólag a napjában egyszerre beadott szert is jól tűrik a gyerekek, és ez hasznosabb lehet azoknál, akiknek napjában többször van székletük.

A végbélkúp 500 mg DMSA-nál nem tartalmazhat sokkal többet, ezért nagyobb gyerekek esetében az adagolást ehhez kell igazítani. Mint minden végbélen keresztül beadott gyógyszer, a DMSA is okozhat bőrkiütést. Ezt egyesek „Bag balm” [ford. megj.: lanolin, vazelin és 8-oxi-kinolin tartalmú kenőcs] segítségével oldották meg.

Adagolási javaslat:

Orális DMSA esetében nem kell túllépni a 10 mg/ttkg-os dózist és a napi 30 mg/ttkg-ot. A legnagyobb dózis 500 mg, a legnagyobb napi adag pedig 1500 mg legyen. Ennél nagyobb mennyiségek esetén jelentősen megnő a mellékhatások és a mérgezés gyakorisága. A legtöbb orvos 8 óránkénti adagolást javasol, egyesek viszont a gyakoribb beadást részesítik előnyben, ugyanakkora napi adag esetén.

A tipikus kezelés úgy néz ki, hogy 3 nap kezelést követ 11 gyógyszerezés nélküli nap, ami egy megfelelő 2 hetes ciklushoz vezet, ahol a gyógyszerszedés általában péntek délutántól hétfő reggelig tart. Ezeket a ciklusokat több hónapig lehet folytatni, míg a vizeletben ürülő higany a referenciasáv közeli értékre csökken.

Végbélkúp esetén az adagolás 1x25 mg/ttkg 3 napig, majd 11 nap szünet.¹¹

Biztonság:

A DMSA enyhén megnöveli a cink és a réz ürülését a szervezetből, ezért figyelni kell ezeknek a szintjét, a cinket pedig pótolni kell a terápia idején. A Physicians Desk Reference a következő mellékhatásokat sorolja fel a DMSA 19 napig tartó folyamatos szedése esetén: gyomorbántalmak/bélbántalmak a páciensek 12%-ánál, fájó testrészek (5%), megemelkedett szérum transzamináz értékek (4%), torokfájás/köhögés (4%), kiütések (3%), álmosság (1%), szem/fül irritáció (1%). A huzamosabb ideig tartó szedés megnövelheti a májenzim-értékeket és gátolhatja a csontvelő működését a betegek kevesebb mint 1%-ánál.

A DMSA 3 nap kezelés/11 nap szünet szerinti adagolása esetén általában kisebb a fenti mellékhatások valószínűsége. Ha komolyak a tünetek, le lehet csökkenteni a dózist, ami után általában elviselhetőbbé válnak. Némely páciensen foltos kiütések jelennek meg a kezelés alatt, ami nem tévesztendő össze egy allergiás reakcióval.¹³ Egyes autista gyerekek beszédében és viselkedésében átmeneti visszaesés tapasztalható a kezelés alatt és közvetlenül utána. A dózis lecsökkentése ezeket a tüneteket is enyhíti. A klinikai gyakorlat azt mutatja, hogy a legtöbb gyereknél, akinél visszaesés következik be a terápia kezdetén, a visszaesés egyre kisebb lesz a további kezelési ciklusoknál.

A DMSA nagyon ritkán idéz elő súlyos mellékhatásokat, amelyek a következők lehetnek: allergiás reakciók, toxikus epidermális nekrolízis (TEN) és erythema multiforme (Stevens-Johnson szindróma)¹. A potenciálisan veszélyes neutropenia és thrombocytopenia is előfordulhat.¹⁴ Jóllehet a dózis lecsökkentése enyhítheti a neutropenia és a thrombocytopenia súlyosságát, a sejtek számának veszélyes lecsökkenése esetén ellenjavallt a terápia folytatása. Az allergiás reakció, a TEN és a Stevens-Johnson szindróma nyilvánvalóan abszolút ellenjavallatai a terápia folytatásának.

¹ Nem jeleztek a DMSA-val szembeni, és a szulphanilamid-tartalmú antibiotikumokkal szembeni érzékenységek között összefüggést. Ha a páciens érzékeny vagy allergiás más dithiolt megkötő anyagokkal szemben (pl. DMPS, DMPA, dimercaprol/BAL), akkor a reakció súlyosságától függően esetleg nem alkalmazandó nála a DMSA terápia. Ha a reakció enyhe volt vagy kétséges, akkor egy kis teszt-dózis eldöntheti a kérdést.

A toxikus epidermális nekrolízis (TEN) a legsúlyosabb bőrreakció egy gyógyszerrel szemben, ami halálos is lehet, ha nem ismerik fel. Általában nagyon heveny módon kezdődik és epidermisz-elhalás jellemzi lényeges bőrgyulladás nélkül. Kórtana kevéssé ismert, de a betegség általában elmúlik, ha abbamarad a kiváltó szer szedése. Nincs különleges kezelés a szupportív kezelésen és a tünetek mérséklésén kívül.¹²

Haszon: A DMSA alkalmazása után sok DAN! orvos a betegek állapotának javulásáról számolt be, bár a javulást néha bélproblémák kísérték. A következőkről számoltak be: a beszédkézség gyors fejlődése, a szociális kapcsolatteremtés és a szemkontaktus javulása, az önstimuláló viselkedések csökkenése. A motorikus problémákkal küszködő gyerekeknél jelentősen javult az erő és a koordináció.

A. Holmes 152 autista beteg résztvételével nyílt jelölésű (open-label) vizsgálatot végzett a DMSA hasznáról¹⁵, amelyben ugyanakkora dózisok szerepeltek legalább 6 hónapon keresztül, mint amilyeneket ebben a dokumentumban javasolunk (10 mg/ttkg-os dózisok, 3 napig, majd 11 nap szünet). A 3. hónaptól kezdve alfa-liposavat adott, hogy fokozza az ürítést. A legfiatalabb korcsoportban (1–5 évesek, n=66), a következőket találta:
Nincs javulás: 10%
Csekély javulás: 15%
Mérsékelt javulás: 39%
Feltűnő javulás: 36%

Definíció:

• Nincs javulás
• Csekély: már 1–2 szavas mondatokban beszél, igényét és akaratát ki tudja fejezni szavakkal, de nem tud társalogni.
• Mérsékelt: jobb, de nem normális; nyilvánvaló elmaradás a beszédben, de használ mondatokat, válaszol a kérdésekre.
• Feltűnő: normális iskolába jár; nincs elmaradás a beszédben, vagy ha van is minimális, normális szociális kapcsolatteremtés és szemkontaktus.

Idősebb gyerekek és tinédzserek esetén a kezelés kevesebb haszonnal jár. Sok más orvos is hasonló eredményekről számolt be (Cave, Bradstreet, El-Dahr, stb.).

Antioxidáns hatás: A DMSA hatékony antioxidáns is, és előfordulhat, hogy ez a funkciója is hozzájárul a hatásosságához. James et al. nemrégi vizsgálata⁷ kimutatta, hogy az autista gyerekeknél sokkal nagyobb az oxidált glutation aránya a redukáltéhoz képest, Chauan et al.¹⁶ megnövekedett lipid peroxidációt talált, és McGinnis¹⁷ egy írása részletesebben tárgyalja az oxidatív stresszt az autistáknál. Mindent tekintetbe véve, úgy tűnik, hogy az oxidatív stressz fontos probléma az autizmusban, ezért a DMSA antioxidáns hatása fontos lehet.

2. lehetőség: DMPS (2,3-dimercapto-1-propionsulphon-sav):

Jogi státus: A DMPS-t az FDA nem hagyta jóvá. Az orvosok elkészíttethetik a gyógyszerészekkel pácienseik részére, de tájékoztatniuk kell a betegeket, hogy a DMPS kísérleti stádiumban van az USA-ban, azonkívül minden DMPS-t használó betegük kartonjában szerepelnie kell a tájékoztatási/beleegyezési dokumentumnak. A DMPS receptre kapható Európában, Németországban recept nélkül is. Az USA-ban az orvosok megkérhetik a gyógyszerészeket, hogy készítsék el a szert külön-külön egy-egy páciens számára.

Hatékonyság: A DMPS hatásos kelátkötő, főleg a higannyal szemben, de megköti az ólmot, a kadmiumot, az ezüstöt, az ónt és az arzént is. Számos állati kísérlet bizonyította, hogy képes lecsökkenteni a higanyszintet a vesékben és a legtöbb szervben. Pinegree et al. egy nemrégi állati kísérletéből kiderült, hogy a DMPS ismételt használata lassan lecsökkentheti a metilhigany szintjét az agyban, de nem sok hatása van a szervetlen higanyra. (A kísérlet azt mutatta, hogy a szervezet nagy higanyterhelése esetén a DMPS kezdetben megnövelheti az agyban levő higanyszintet, feltételezhetően olymódon, hogy a higanyt a testből az agyba viszi. Ez átmeneti mellékhatás lehet, mielőtt a DMSP ismételt használata végül is lecsökkenti a higanykoncentrációt az agyban.)

Felszívódás/kiürülés: A DMPS a szervezetben gyorsan átalakul diszulfidos formájúvá. A DMPS elsősorban a vizelettel ürül (egy intravénás dózis 84%-a távozott a vizeleten keresztül 96 óra alatt).¹⁹ Intravénás adagolásnál a távozó DMPS 12%-a eredeti szer, 88%-a pedig diszulfid volt. Az eredeti szer hamar, 1,8 óra felezési idővel, a diszulfid viszont sokkal lassabban ürült, úgyhogy az egész DMPS-kiválasztás felezési ideje 20 óra volt. A higanyürítés arányban állt az eredeti és a teljes DMPS vizeleten keresztüli ürülésével.
Orális adagolás esetén az át nem alakult DMPS ürülésének felezési ideje 4,4 óra, az átalakult szeré pedig 9,6 óra.²⁰ (Orális adagolásnál gyaníthatóan azért rövidebb a felezési idő, mert a lenyelt DMPS áthalad a májon is, ami átalakítja). A higanyürítés erős korrelációt (0,92) mutatott az át nem alakult DMPS ürülésével, és kb. 2 órával a lenyelés után érte el csúcspontját.
A transzdermális DMPS felezési ideje nem ismert, de valószínűleg valamivel hosszabb az intravénás formáénál.

Vizsgálatok az alkalmazás előtt

A következő vizsgálatok elvégzését javasoljuk a DMPS használata előtt:

• Teljes vérkép (CBC), beleértve a trombocitákat is
• A vér teljes klinikai kémiai vizsgálata, beleértve a máj transzaminázokat is

Egyes orvosok a következő teszteket is ajánlják:

• Vörösvértest ásványi anyagok
• Szérum rézszint és plazma cinkszint (a DMPS lecsökkentheti ezeket)
• Vas tesztek

A kezelés során 2–3 havonta vizsgálni kell a teljes vérképet, a májfunkciókat és az ásványok ürülését a szervezetből.

Alkalmazás módja:

Orális adagolás: Szájon át történő adagolásnál a DMPS 39%-a szívódik fel, sokkal több, mint a DMSA esetében.¹⁹ Úgy tűnik, hogy ez a beviteli forma sokkal kevésbé okoz gyomor-bél problémákat, mint a DMSA szedése, feltételezhetően azért, mert a DMPS-ből sokkal kisebb dózisokra van szükség, és jobban felszívódik, így nagyon kevés jut a bélben levő baktériumoknak/gombáknak. A DMPS szuszpenzióvá is kikeverhető olyan gyerekek számára, akik nem tudják lenyelni a kapszulákat. A DMPS-t szedő gyerekek néha hasi fájdalmakról és/vagy görcsökről panaszkodnak, főleg szájon át történő bevitelnél.

Intravénás adagolás: Az intravénás adagolásnál kisebb az esélye annak, hogy súlyosbodik a bél dysbiosis. Számos DAN! orvos az intravénás DMPS-t biztonságosnak és hatásosnak találta az autista gyerekek kezelésében. Ennek ellenére a legtöbb DAN! orvosnak nincs gyakorlata a DMPS intravénás adagolásában, ezért több tapasztalatra és kutatásra van szükség, mielőtt kiterjedt használatra javasolhatnánk.

Bőrön keresztül történő (transzdermális) adagolás: Buttar²¹ és más orvosok nemrég a DMPS transzdermális alkalmazásának előnyeiről számoltak be. Ez állítólag egy nagyon könnyű, nem invazív méregtelenítő eljárás, és úgy tűnik, hogy kevesebbszer idéz elő emésztőrendszeri mellékhatásokat (pl. a kórokozók túlburjánzását), mint az orális forma. Egyes orvosok szerint a transzdermális kezelés első hónapja után a gyerekek kb. egyharmadánál átmenetileg rosszabodó viselkedés áll be, ami kb. egy hónapig tart, majd javulás következik. Többfajta készítmény áll rendelkezésre, de jelenleg nem világos ezeknek az egymáshoz viszonyított érdeme.

Adagolási javaslat:

Orális adagolás: A tipikus dózis 1–2 mg/ttkg, naponta 3-szor, a napi teljes adag 3–5 mg/ttkg. A tipikus kezelés úgy néz ki, hogy 3 nap kezelést követ 11 gyógyszermentes nap, ami egy megfelelő 2 hetes ciklust eredményez, ahol a gyógyszerszedés általában péntek délutántól hétfő reggelig tart. Ezeket a ciklusokat több hónapig lehet folytatni, míg a vizeletben ürülő higany a referenciasáv közeli értékre csökken.

Transzdermális adagolás: A tipikus dózis 1,5 mg/ttkg, minden második nap. Ha kedvezőtlen hatások lépnek fel, a dózist le lehet csökkenteni 1 mg/ttkg-ra, ha súlyosak ezek a hatások, abba kell hagyni a kezelést. Egyes orvosok csak ásványi kiegészítők szedését (a normális dózis kétszeresét) javasolják azokra a napokra, amikor szünetel a DMPS szedése. Így javul a DMPS hatásossága és pótlásra kerülnek az ürülő esszenciális ásványi anyagok. A tipikus kezelés több hónaptól egy évig tarthat.

Végbélen át történő adagolás: A tipikus dózis naponta egyszer 10 mg/ttkg, 3 napig, majd 11 nap szünet.

Biztonság:

Részlet a Heyl által gyártott Dimaval (DMPS) dobozában található tájékoztatóból:

„A betegeknél néha felléphet hidegrázás, láz, vagy feltételezhetően allergiás eredetű bőrreakció, mint viszketés, bőrkiütés. A kezelés leállítása után ezek rendszerint visszafordíthatók. Csak néhány izolált esetben jeleztek súlyos bőrgyógyászati reakciókat (pl. erythema exudativum multiforme-t, Stevens-Johnson szindrómát).
Főleg hosszú távú használat esetén, a DMPS befolyásolhatja a szervezet ásványianyag-egyensúlyát, különösen a cinkét és rézét.
A DMPS mobilizálja a lenyelt higanyt a testben. Néhány esetben ez kiválthatja a higanymérgezés klinikai tüneteit.
A Dimaval (DMPS) lenyelése után csak ritkán lép fel hányinger vagy hányás.
Egyes esetekben emelkedhetnek a transzamináz-szintek.”

A cink- és rézszintet tehát figyelemmel kell kísérni, és hiány esetén pótolni kell ezeket az anyagokat.

Haszon: Sok DAN! orvos javulásról számolt be a DMPS orális vagy transzdermális alkalmazása után. Beszámolók szerint a bőrön keresztül történő adagolás legfigyelemre méltóbb haszna a szociális és a beszédkészség területén jelentkezik. Úgy tűnik, hogy a DMPS hatásosabban vezeti ki a szervezetből a higanyt, mint a DMSA. Buttar egy nem publikált tanulmányban²¹ arról számolt be, hogy 31 páciense közül 19-nél teljesen eltűntek az autista tünetek, miután több mint egy évig transzdermális DMPS-t és glutationt szedett, egyéb terápiák mellett: diéta, étrend- és ásványi anyag kiegészítők, kórokozók elleni kezelés.

3. lehetőség: TTFD (tiamin tetrahydrofurfuryl disulfide)

Jogi státus: A TTFD-t az FDA nem hagyta jóvá. Az orvosok elkészíttethetik a gyógyszerészekkel a pácienseik részére egyénileg. Az FDA kísérleti új gyógyszer (Investigational New Drug - IND) jóváhagyást adott a TTFD orális formájának kutatási alkalmazásához D. Lonsdale részére.

Hatékonyság: A TTFD a tiamin nyitott tiazolium-gyűrűs diszulfid származéka. A sejthártyánál redukálódik, majd a sejten belül a tiazolium-gyűrű bezáródik, és szabad tiamin (B1-vitamin) jön létre. A mercaptan a sejten kívül marad, az albuminhoz kötődik és enyhén kelátkötővé válhat az SH-reagens fémekre (SHRM) nézve. A TTFD fő hatása abban rejlik, hogy a sejten belüli szabad tiamin foszforilációjával tiamin-pirofoszfát (TPP) és tiamin-trifoszfát (TTP) jön létre, és ez katalizálja az energia metabolizmust. Állati kísérletek azt mutatták, hogy a TTFD a SHRM ürülését okozza az epén és a vizeleten keresztül. Amikor tiol-kelátkötőkkel együtt használják, akkor a fémek koncentrációja a vizeletben nagyobb, mintha külön-külön adnák a szereket. Egy kísérlet során²² TTFD-kúpokkal kezelt 10 ASD-s gyerek közül 8 állapota klinikailag javult, és egyeseknél jelentősen megnőtt a vizelet SHRM-értéke.

Vizsgálatok az alkalmazás előtt: A TPP-hiány úgy mutatható ki, hogy tesztelik a vörösvértestek transketolase tevékenységét (TKA) és TPP-t adnak a reakcióhoz, majd megnézik annak hatását (TPPE). Ez a teszt nem feltétlenül szükséges a TTFD terápiás használatához. Egy kísérlet során 10 ASD-s gyerek közül csak 2 bizonyult hiányosnak kezdetben, és a válasz nem volt előre megmondható.²² Ez a teszt nem mutatja ki a TTP-hiányt, ami jelenleg ismeretlen tényező az autizmusban. Az 1-888-WSTLAKE telefonszámon több információ tudható meg TKA-t végző laboratóriumokról.

Alkalmazás módja:

Orális adagolás: Lehetőleg bevonattal rendelkező (ún. enteric coated) TTFD tablettákat használjunk, amelyek jelenleg nem kaphatók az USA-ban. A gyógyszerészek készíthetnek TTFD kapszulákat, végbélkúpokat vagy transzdermális kenőcsöket. A kapszulákból kiszórt TTFD-por rendkívül rossz íze miatt nem adható be szájon át kisgyerekeknek.

Adagolási javaslat:

Naponta egyszer vagy kétszer 50 mg folyamatosan adható, mivel ez a B1-vitamin pótlásának egyik hatásos módja. A kezelést bármikor el lehet kezdeni.

TTFD glutationnal:

Friss beszámolók szerint a TTFD hatásossága megnő, ha egyszerre adják be transzdermális glutationnal, amitől általában erősebb szaga lesz a TTFD-nek.

Biztonság:

A TTFD rendkívül biztonságos. Semmilyen mérgező hatásáról nem számoltak be, még az embereknél terápiás célra alkalmazott dózisoknál sokkal nagyobb adagok esetén sem. Vizsgálatok szerint, ha nagy adagot adnak be belőle egy vemhes állatnak, az embrió nem károsodik. A TTFD végbélkúp irritációt okozhat a végbélnyilás körül, ami a szedés abbahagyása után gyorsan megszűnik. Bőrön keresztüli adagolásnál az adagolás helyszínén bőrkiütés vagy irritáció léphet fel. Ezt általában úgy lehet elkerülni, hogy váltogatjuk az alkalmazás helyét. A bőrkiütésekről az a vélemény, hogy inkább a készítményben levő kötőanyagok okozzák és nem a TTFD. A TTFD rektális vagy transzdermális alkalmazása esetén némely páciensnél büdös szag jelentkezik. Orális adagolásnál ez nem fordul elő. A terápia előrehaladtával gyakran fokozatosan csökken a szag, amit a prosthetic mercaptannal kapcsolatos metabolizmus és valószínűleg a mérgező fémek ürülése okozhat. Ezt a prosthetic csoportot alaposan tanulmányozták és nem találták toxikusnak.

Előnyei: Sok DAN! orvos klinikai javulásról számolt be TTFD-t szedő ASD pácienseiknél, főleg transzdermális adagolásnál. Néha előfordul a tünetek kezdeti rosszabbodása, amit kitartó szedés után javulás követhet, mint az autista gyerekeknek adott egyéb étrendkiegészítők esetén. Az egyetlen közzétett tanulmány a Lonsdale et al. (1). A TTFD előtti és utáni vizeletvizsgálatok azt mutatják, hogy egyes pácienseknél megnő az SHRM-koncentráció, és ezt mások is megerősítették nyilvánosságra nem hozott megfigyeléseikben.

Az elégtelen táplálkozás, amely gyakran hóbortos válogatásnak köszönhető, a rossz felszívódás és más kevéssé ismert tényezők miatt az autista gyerekeknél általában többféle ásványi anyag hiányzik a szervezetből, melyek közül a legfontosabb a cink. A cinket pótolni kell a méregtelenítő terápia előtt, alatt és után is. Ha DMSA-val együtt adjuk a cinket, akkor vegyületet képeznek és a cink könnyebben felszívódik.^23,24 Adagolási javaslat: 1–2 mg/ttkg/nap elemi cink (maximum 50 mg naponta, kivéve ha a laboratóriumi tesztek feltűnő cinkhiányt jeleznek); nagyobb dózisra is szükség lehet, amit a plazma, a vörösvértestek és a trombociták cinkszintjei alapján lehet eldönteni.

Az autista gyerekek gyakran szelénhiányban is szenvednek. A szelén adagolásánál körültekintőnek kell lenni, mivel ez egyike annak a néhány ásványnak, amiből túl nagy adag mérgező lehet. Ha nincs laboratóriumi bizonyíték arról, hogy erős szelénhiány áll fenn, akkor napi 1–4 µg/ttkg-ot kell adni.

Az autista gyerekeknél gyakran magnézium-, molibdén-, mangán-, vanádium- és krómhiány is fellép. Ezeket az elemeket egy többféle ásványt tartalmazó készítménnyel lehet pótolni, de arra vigyázni kell, hogy az ne tartalmazzon rezet. A réz az egyetlen ásványi anyag, amelyből túl sok van az autista gyerekek szervezetében, és a helyzet súlyosbodhat, ha még kívülről is pótoljuk.

A hagyományos nézet szerint az „átlag amerikai” minden szükséges vitaminhoz és tápanyaghoz hozzájut, ha kiegyensúlyozott étrend szerint táplálkozik. Az autista gyerekeknél azonban más a helyzet. Először is étrendjük ritkán kiegyensúlyozott, mivel sokszor csak nagyon kevés fajta ételt hajlandóak megenni, azok pedig ritkán ölelik fel az összes fő élelmiszercsoportot. Gyenge emésztés és gyomor-bél gyulladás miatt náluk esetleg kevéssé szívódnak fel a szükséges vitaminok és ásványok. Audhya egyik vizsgálata, ami 180 autista és 80 kontroll gyereket hasonlított össze, azt mutatta, hogy az autisták szervezetében szokatlanul alacsony a legtöbb vitamin, és számos ásványi anyag szintje.⁶⁰ Gyakorta jelentős oxidatív stressz⁷ is tapasztalható náluk, ezért nagy adag antioxidánsra is szükség van. Ezért egy széles spektrumú vitamin- és ásványi anyag készítményt javasolunk sok C-vitaminnal.

C-vitamin: Ez egy fontos antioxidáns és nagyon hasznos lehet az autista gyerekek számára. Nagy dózisú C-vitamin (110 mg/ttkg, 10 hétig) hatásáról készült kettős vak, placebó kontrollos tanulmányból (n=18) az derült ki, hogy a C-vitamin jótékony hatással van az autistákra.²⁵ Mivel ez a vitamin vízben oldódik, ritkán fordul elő valódi toxikusság, bár rendkívül nagy dózisok hosszan tartó szedése után aszkorbinsav-kristályok jelennek meg a vizeletben (és fennáll a vesekőképződés lehetősége). A C-vitamin szedésének (többnyire 2000 mg/nap fölötti dózisoknál) egyedüli mellékhatása általában a hasfájás és a hasmenés. A gyomor-bél mellékhatások előfordulását jelentősen le lehet csökkenteni puffer szerekkel vagy C-vitamin-észterekkel, valamint a dózis több adagra való elosztásával. A C-vitamin pótlást 5–10 mg/ttkg/nap-al kell kezdeni, majd fokozatosan a toleranciaszintig növelni. Egyesek 50 mg/ttkg-nál többet is elbírnak, sőt, szükségük van rá.

E-vitamin: Az E-vitamin is antioxidáns, és újabban többet lehet róla olvasni, mint a C-vitaminról. Mivel zsírban oldódik, ha valaki túl sokat vesz be belőle, felhalmozódhat a szerveztében. A napi 2–4 mg/ttkg (3–6 IU/ttkg) dózis biztonságos. Kevert tokoferol formában a legkedveltebb. Sok E-vitamin készítményt szójababból állítanak elő, és ezek gondot okozhatnak a szójára érzékeny gyerekeknél. Mivel ez a vitamin fontos szerepet tölt be a zsírsavak oxidációjában és peroxidációjában, több pótlásra van szükség, ha a gyerek egyidejűleg szed esszenciális zsírsav-készítményeket.

B6-vitamin: Erre a vitaminra sokféle enzimreakciónál szükség van, pl. a glutation egyik előfutárának, a ciszteinnek termelésénél. A B6-vitamin B6 (piridoxal, piridoxin) és P5P (piridoxal-5-foszfát) formájában kapható. A gyerek és felnőtt autisták 50%-ánál tűnt hatásosnak napi 17mg/ttkg piridoxal-hidroklorid (egészen 500–1000 mg-ig), és néha még ennél nagyobb dózisok is jótékony hatásúak lehetnek. A P5P-nél jellemzően az előző dózisok 1/5-ét adják. Azzal is tisztában kell lenni, hogy sok P5P preparátumba rezet tesznek, hogy a rézhiányos embereknél megelőzzék a piridoxal retinopátiát. Mivel az autista gyerekeknél jellemzően magas rézszintek fordulnak elő, rézmentes készítményt kell használni.

Melatonin: A tobozmirigy által termelt hormon, amely az alvás-ébrenlét ritmusát szabályozza, azonkívül antioxidáns is. A természetes antioxidánsok között viszonylag egyedülálló abban, hogyha egyszer oxidálódott, akkor nem lehet redukálni.²⁶ Ez azt jelenti, hogy a melatonin nem vehet részt a romboló redox-körforgásban, ahol egy oxidálódott vegyület egy másik vegyület oxidálásával redukálódik. Egy vizsgálat azt mutatta, hogy az idegsejteket a melatonin hormonális szintjei védik a higany károsító hatásától.²⁷ A melatonin a mitokondriumokban is összpontosul és megvédi azokat az oxidatív károsodástól.²⁸

Antioxidáns tulajdonságán kívül a melatonin hozzájárul az alvás-ébrenlét ritmusának szabályozásához is, ami sokszor erősen zavart az autista gyerekeknél. A melatonint hosszú távon használták intézményekben elhelyezett gyerekeknél és biztonságosnak bizonyult.²⁹ 0,1 mg/ttkg vagy annál kisebb dózisok elegendőek kell legyenek az alvászavarok kiküszöböléséhez. Egyes klinikusok megjegyezték, hogy ennél kisebb adagok (felnőtteknél 0,3 mg) ugyanúgy segítenek az elalvásban de kevesebb rémálmot és/vagy éjjeli lidércnyomást okoznak. Most fejlesztenek ki egy folyamatos adagolású változatot, ami segíthet majd azokon a gyerekeken, akik a melatonin beszedése után 4–6 órával felébrednek.

Taurin: A taurin egy kéntartalmú aminosav, ami fontos szerepet játszik az epesavas sók termelésében, és azáltal a méregtelenítésben és a zsír és zsírban oldódó anyagok felszívódásában. Egyes autista gyerekek taurinhiányban szenvednek és jót tesz nekik 250–500 mg/nap pótlás. A javasolt maximális dózis felnőtteknél és felnőtt méretű gyerekeknél 2 gramm/nap.

Glutation: A glutation fontos intracelluláris antioxidáns és gyakran hiányzik az autista gyerekeknél. Bár számos rágcsálókon végzett kísérlet az orális glutation jó szisztémás felszívódását mutatta, az eddigi két emberi kísérlet nulla felszívódást jelzett.³⁰ Embereknél a szájon át bevitt glutationt a bél nyálkahártyája azonnal felszívja és feltölti a készleteit, a fennmaradó glutationt pedig lebontja. Ez megmagyarázhatja, miért segít az orális glutation az autista gyerekeken, mégha látszólag nincs is szisztémás felszívódás. Az autista gyerekek bélrendszerének rendellenes működését figyelembe véve, napi 250–500 mg glutation sokat segíthet.

Alfa-liposav: Az alfa-liposav egy ditiol zsírsav. Természetes kelátkötő és erős antioxidáns. Németországban széles körben használták a diabetikus neuropátia kezelésére, kiváló eredményekkel.³¹ Antioxidáns hatása különösen hasznos lehet az autista gyerekeknek, mivel sokan közülük nyilvánvalóan antioxidáns-hiányban szenvednek.

Az alfa-liposav az emberi sejtek természetes terméke, ezért minimális a toxikussága. Felnőttek több mint három évig szedtek naponta max. 25 mg/ttkg-ot, és nem lépett fel észlelhető toxikusság.³² Elméletileg gondot okozna, ha az alfa-liposav kötődne a DMSA-hoz, és azáltal csökkene mindkettő felhasználhatósága, de ezt klinikailag nem észlelték. Másik gond, hogy az alfa-liposav lecsökkenti a metilhigany kivonását a glutation által. Ezért a DMSA-val kellene adni. Arra is van bizonyíték, hogy az alfa-liposav lecsökkenti a rézkiválasztást.³³ A DMSA viszont megnöveli a rézkiválasztást³⁴ (a Wilson-kór esetén a rézmérgezés kezelésére használták³⁵), ezért ha az alfa-liposavat a DMSA-val együt szedik, ez a probléma nem kellene felmerüljön.

Komoly aggodalmat okoz, hogy az alfa-liposavat a gombák könnyen felszívják, ezért szedése gyakran súlyosbíthatja az élesztőgombák túlszaporodását a belekben. Ezt a kockázatot le lehet csökkenteni a dózis csökkentésével vagy transzdermális adagolással, bár transzdermális adagolásnál a felszívódás még nem lett meghatározva. Ha előzőleg gombafertőzés merült fel, az alfa-liposav alkalmazása ellenjavallt.

Cisztein/cisztin: Ezek kéntartalmú aminosavak (a cisztin a cisztein dimerje), és mindkettő képes megkötni és mobilizálni a higanyt. Az alfa-liposavhoz hasonlóan, ez a két anyag is súlyosbíthatja a higanymérgezést, mivel más szövetekbe is eljuttatja a higanyt. A cisztein és a cisztin továbbá kiváló táptalaj a Candida-gombák számára, és gombafertőzést okozhat, vagy súlyosbíthatja a már meglévőt.

N-acetil-L-cisztein (NAC): A NAC-ot nem kellene a méregtelenítés elején vagy önmagában alkalmazni olyanoknál, akiknél fennáll a gyanú, hogy nagy a szervezetük higanyterhelése. Az alfa-liposavhoz, a ciszteinhez és a cisztinhez hasonlóan a NAC megkötheti a higanyt és átviheti a sejtmembránon. A NAC jó táptalaj az élesztőgombák számára is, mint a ciszteinmulekula, amiből származik. Sok autista gyereknek magas a ciszteinszintje, és ez a probléma csak fokozódhat, ha NAC-ot adnak nekik.

A NAC szedését azért tanácsolják gyakran, mert képes gyorsan megnövelni a sejteken belüli glutationszinteket.^36,37 Emiatt rendkívül sikeresen kezelhető vele az oly sok autista gyereknél előforduló antioxidáns-hiány. A NAC-ot vagy a DMSA-val együtt kell szedni, vagy csak akkor, mikor már jó ideje folyik a higany kivezetése. A NAC-ot rendkívül körültekintően kell alkalmazni emelkedett ciszteinszint esetén.

A NAC-ot ne adjuk szájon át, mivel táplálja a gombákat és gyakran okoz gyomor-bél problémákat vagy súlyosbítja a már meglévőket. Bőrön vagy orron keresztül lehet beadni.

D-Penicillamin: A D-penicillamin egy ciszteinszerű aminosav (a ciszteintől kissé eltér a kémiai szerkezete), amit többféle gyógyászati célra használnak. Wilson-kórnál a D-penicillamint, amit „Cuprimine”-nek (Merck) is neveznek, szájon át adják a réz megkötésére, a vér rézszintjének csökkentésére.³⁸ Ízületi gyulladásban is jótékonynak bizonyul néha, amikor más módszerek hatástalanok.³⁹ Cisztinuria esetén a D-penicillamin vegyi reakcióba lép a cisztinnel, szulfhidril-diszulfidot cserél vele.⁴⁰ Cisztein-penicillamin diszulfid jön létre, ami hamarabb ürül a vizelettel mint a cisztein, és így hamarabb csökken a ciszteinszint. Nehézfém-mérgezésben a D-penicillamint ólom és higany kivezetésére használják.⁴¹ Az arzént is ki tudja vonni a szervezetből.⁴²

Bár a higany, az ólom és az arzén eltávolítása jótékonynak tűnik az autistáknál, a D-penicillaminnak ártalmas hatásai is lehetnek. Először is, csökkenti a vérben a cisztinszintet, azáltal a szervezet ciszteinszintjét is, ami pedig gyakran eleve alacsony az autistáknál. E folyamat miatt a glutationraktárak is ürülhetnek. Másodszor, ez a szer antipiridoxin hatású: komplexet képez a piridoxinnal és gyengíti a B6-vitamin, mint piridoxal-5-foszfát, koenzim működését.⁴³ Az autisták majdnem 50%-ának szüksége van a B6-vitamin pótlására, magnéziummal szedve.⁴⁴ A D-penicillamin szedésének mellékhatásai lehetnek: szenzitivitás (bőrkiütés, láz), leukopénia, nyirokcsomó-bántalom, proteinuria és nephritic szindróma, valamint Goodpasture-szindróma.⁸ A súlyos mellékhatások ritkák, a szenzitivitás viszont gyakori probléma, az esetek kb. egyharmadánál jelentkezik, és valamilyen mértékben mindig ürülnek a cisztein és a piridoxin raktárak. Minden kereskedelemben kapható D-penicillamin készítményben van laktóz⁴², amivel szemben az autisták legalább 60%-a nemtoleráns. Ezért a DAN orvosok és a kutatók nem részesítik előnyben a D-penicillamint.²⁰

Az N-acetil-D,L-penicillaminról azt jelezték, hogy kevésbé toxikus és esetleg hatásosabban vezeti ki a higanyt és más nehézfémeket.⁴⁵ Az 1990-es években egy ideig ez „kísérleti új gyógyszer” volt, de nincs elég klinikai tapasztalat vele kapcsolatban, hogy dönteni lehessen használatáról az autizmusban.

Klorella és más algák: A klorelláról az a hír járja, hogy a higanymérgezés természetes gyógymódja és megköti a nehézfémeket. De a Southwest College of Naturopathic Medicine-n végzett egyik újabb keletű kísérletben⁴⁶ napi 10 gramm klorellát adtak 15 személynek, akiknek fogászati amalgámaik voltak. Az alkalmazás előtti és utáni értékek alapján a klorellának nem volt hatása a higany vizelettel vagy széklettel történő ürülésére 3 és 8 nap után. Ezért mi nem javasoljuk a klorella szedését.

A kezelésnek legalább addig kell folytatódnia, amíg a vizeletből csak kevés mérgező fém mutatható ki. Ha az autista gyerekeknél tapasztalt jótékony hatás kizárólag a mérgező fémek eltávolításának lenne köszönhető, akkor a kezelést be lehetne fejezni amint a szervezetből távozó mérgező fémek mennyisége megfelel a referenciasáv alsó értékeinek. Mivel előfordulhat, hogy nem ez az egyetlen hatásmechanizmus, a kezelés befejezését laboratóriumi és klinikai leletek alapján kell eldönteni.

A kezelés nyilvánvalóan leállítható, ha nincs több javulás. Ha a gyerek elér egy „platót”, hagyjuk abba a terápiát és figyeljük, történik-e regresszió. Egyes szülők és gyakorló orvosok még egy platószint elérése után is folytatni szeretnék néhány hónapig a kezelést, azt remélve, hogy további csekély javulás következhet be. Azt is meg lehet tenni, hogy néhány hónapig várnak, majd próbaként újból elkezdik a terápiát.

Ha a gyereknél semmilyen lényeges javulás nem tapasztalható a kezelés alatt, vagy regresszió lép fel, akkor le kell állni a kezeléssel. De ne felejtsük el, hogy az autista gyerekek jelentős részénél a méregtelenítés kezdetén bekövetkezik valamilyen fokú regresszió, később azonban jelentős javulás áll be. Ha a bél dysbiosist a DMSA alkalmazása előtt nem kezelik ki eléggé, akkor a gazdagabb táptalaj miatt erősödő dysbiosis palástolhatja a DMSA-nak köszönhető javulást.

Egyes gyerekeknél jelentős javulás tapasztalható a DMSA szedése közben, ami a szedés leállítása után visszafejlődik, még a ciklusok „szünnapjain” is. Ezeknél a gyerekeknél külön-külön kell dönteni a kezelésről, mivel nincs elég klinikai tapasztalat egy közös akcióterv kidolgozásához.

Mire van szükség a kutatáshoz?

Olyan új terápiákat kell keresni, amelyek jobbak a jelenleg rendelkezésünkre állóknál. A jelenlegi eljárásokhoz (DMSA, DMPS, TTFD) hivatalos klinikai vizsgálatokra van szükség, hogy felbecsüljük ezek relatív hatékonyságát és részletesen feltérképezzük a lehetséges mellékhatásokat. Egyes gyógyszereket, mint a DMPS-t és a TTFD-t jóvá kell hagynia az FDA-nak, hogy az orvosok nyugodtabban használhassák. És legfőképp, szükség van az ehhez hasonló tanulmányokra, hogy a kételkedő orvosok és szülők meggyőződjenek arról, milyen lényeges méregtelenítő kezeléseket alkalmazni az autista gyerekeknél.

1. A dokumentumban szereplő terápiák csak orvos által vagy felügyelete mellett végezhetők.
2. Ez nem egy „egyedülálló” kezelési protokoll, és alkalmazása előtt meg kell szüntetni a bél dysbiosist és a táplálkozási hiányokat.
3. Ezek a terápiák esetleg nem minden autista gyereken segítenek, és lehet, hogy rontják egyes autista gyerekek állapotát. Azoknál a gyerekeknél is előfordulhat átmeneti rosszabbodás, akiknek végül hasznára válik a kezelés.
4. A dokumentumban tárgyalt gyógyszereket és étrendkiegészítőket nem hagyta jóvá az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerellenőrző és Engedélyező Hivatala (United States Food and Drug Administration, USFDA), a DMSA (Succimer, Chemet®), az antibiotikumok és a receptre kapható gombaölő szerek kivételével. A DMSA-t gyerekeknél jelenleg csak az ólommérgezés kezelésére hagyta jóvá az USFDA.
5. Az FDA által jóvá nem hagyott szerek és kiegészítők minősége és tisztasága a gyártóktól függ. Minden említett gyógyszert és étrendkiegészítőt engedélyez az USFDA, de nem garantálja tisztaságát, biztonságosságát és hatásosságát.
6. A terápiák alapjául szolgáló elméletek és orvosi modellek nincsenek egyetemesen elfogadva az orvosi társadalomban, egyes kutatók most tanulmányozzák őket. A terápiákat alátámasztó klinikai bizonyítékok lenyűgözőek, de eddig még nem végeztek jól leellenőrzött hatásvizsgálatokat, a bizonyítékok jelenleg jórészt a klinikai tapasztalatokon alapulnak.
7. A dokumentumban tárgyalt elméletek és terápiák változtatásának jogát, minden előzetes értesítés nélkül, fenntartjuk, ha jelentős klinikai vagy kutatási adatok a változtatás szükségességét jelzik.

1. Valószínűleg csalódni fog az orvos, és a páciens családtagjai is, ha a higany vagy más nehézfémek kivezetését azelőtt kísérlik meg, mielőtt kikezelték volna a páciens gyomor-bél és táplálkozási problémáit.
2. A dokumentumben szereplő gyógyszerek és étrendkiegészítők dózisai a 2004 decemberéig nyilvánosságra hozott szakirodalom többségében szereplő határértékek között vannak. A felső határértékeket csak akkor kell átlépni, ha jó ok van rá.
3. Jelenleg lehetetlen pontosan eldönteni, a betegek közül kiknek lesznek hasznára ezek a terápiák. Egyesek közülük tökéletes jelöltnek tűnnek, mégsem mutatnak javulást, míg esélytelennek tűnő betegeknél jelentős javulás állhat be.
4. Javasoljuk a szülők írásos beleegyezését kérni az FDA által jóvá nem hagyott kelátkötők használatához, bár jogilag ez nem kötelező érvényű.
5. Az autizmus kezelése folyamatosan változik.

1. Sok család az itt leírtakhoz hasonlóan kezeli autista gyerekét, orvos vagy más egészségügyi dolgozó részvétele nélkül. A tény, hogy a legtöbben ezt megtehetik ártalmas következmények nélkül, a gyógyszerek és kiegészítők biztonságosságát bizonyítja. Ennek ellenére a súlyos mellékhatások kockázata a DMSA, DMPS és néhány kiegészítő esetében csekély, de nem nulla. Az élet általában véve egy sor rizikó; a terápia idején a súlyos mellékhatások rizikóját le lehet csökkenteni gondos orvosi felügyelettel.
2. Nem minden orvos képes vagy hajlandó alkalmazni az itt leírt terápiákat. Őszintén és nyíltan kell beszélni az orvossal, a kezelés megkezdése előtt.
3. Bár csodás esetekről lehet hallani vagy olvasni az interneten, ezek a terápiák nem minden autista személynél működnek. Akiknél igen, a javulás azoknál is történhet lassan vagy apró lépésekben.
4. Úgy tűnik, hogy a fiatalabb betegek általában gyorsabban reagálnak mint az idősebbek, de ezt még nem tanulmányozták kielégítően.

A. függelék: A higanymérgezésről

A higany toxikussága

A higany rendkívül mérgező anyag, és nagyon kis mennyiségben (nanomól) is idegrendszeri és egyéb károsodásokat okozhat.

Az amerikai Toxikus Anyagok Hivatala és Betegség Nyilvántartó Iroda (U.S. Agency for Toxic Substances and Disease Registry, ATSDR) a következőképpen összegzi a higanymérgezés tüneteit kisgyerekeknél:⁴⁷

• „A higany fejlődési méreg. ... Az érintett anyák utódainál észlelt tünetek elsősorban neurológiai eredetűek, és a mozgás- és beszédfejlődésbeli elmaradástól egészen a súlyos agykárosodásig terjednek.”
• „Megtörténhet, hogy a gyerek látszólag egészségesen születik, később nyilvánulnak meg a hatások, amelyek a fejlődési mérföldkövek – hány évesen kezd járni és beszélni – lassúbb elérésétől a súlyosabb következményekig terjedhetnek, mint agykárosodás és szellemi elmaradottság, nem egybehangolt mozgás és mozgásképtelenség.”
• „A terhességük alatt erős higanymérgezést szenvedett anyák gyerekeinél olyan súlyos következményeket is megfigyeltek, mint megvakulás, akaratlan izomösszehúzódások és görcsök, izomgyengeség és a beszédképesség hiánya.”
• „Figyelembe kell venni, hogy a hatások súlyossága függ a higanyterhelés mértékétől és idejétől.”

Ez az összefoglalás nagyon hasonlít az autizmus tüneteire.

Három szövetségi hivatal is megállapított „biztonságos” egészségügyi határértéket a higanyterheléssel kapcsolatban. A Környezetvédelmi Ügynökség (Environmental Protection Agency, EPA) szerint ez 0,1 mikrogramm higany testtömeg kilogrammonként naponta; a Toxikus Anyagok Hivatala és Betegség Nyilvántartó Iroda (Agency for Toxic Substances and Disease Registry, ATSDR) szerint 0,3 µg/ttkg/nap; az Élelmiszer- és Gyógyszerellenőrző és Engedélyező Hivatal (Food and Drug Administration, FDA) szerint pedig 0,4 µg/ttkg/nap. Tehát egy 70 kg-os felnőtt esetében a megengedett terhelés 7–28 µg higany/nap.

1890 és 1950 között az USA-ban és más fejlett országokban többezer gyermek szenvedett akrodiniában, más néven „pink disease”-ben.⁴⁸ Ennek a tünetei nagyon hasonlóak voltak az autizmuséihoz, azzal a különbséggel, hogy egyes esetekben súlyosabbak voltak és a gyerekek 20%-a meghalt. 60 évvel később megállapították, hogy a betegséget egy fogzást segítő por használata okozta, aminek az aktív hatóanyaga higanyklorid volt. (J. Adams 50 éves mintákat szerzett a porból és megerősítette, hogy valóban higanykloridról volt szó, mint ahogyan az a címkén is szerepelt). A higanyklorid azért volt hatásos fogzási porként, mert a higany erős idegméreg, és elzsibbasztotta vagy megölte az idegsejteket a fogínyben. A porral érintkező gyerekek közül megközelítőleg csak minden ötszázadik betegedett meg, ami hasonló az autizmus mostani előfordulási arányához. Miután a port kivonták a forgalomból, nem fordultak elő újabb esetek. 60 évbe telt, míg megtalálták az összefüggést a betegség és a porban levő higany között, mivel a higanymérgezés tünetei általában csak a terhelés után 2–3 hónappal jelentkeznek.

A huszadik század első felében a csecsemőknek szánt fogzási porban levő higany okozta akrodinia problémája feltűnően hasonlít a huszadik század második felében az autizmus és a gyermekkori oltásokban levő thimerosal közötti lehetséges kapcsolathoz, amint azt a következőkben részletesen tárgyaljuk.

A mérgezés ideje meghatározza a toxikusság mértékét. A fejlődő magzat például 5–10-szer érzékenyebb a higanyra. Az első életévben pedig az emberi agy óriási növekedésen és fejlődésen megy keresztül. A higanyról közismert, hogy akadályozza ezeket a növekedési mechanizmusokat. Azok a terhelések, amelyek kritikus fejlődési periódusokban történnek, sokkal ártalmasabbak.

A higanyérzékenység egyénenként rendkívül eltérő. A genetikai adottságok, életkor, nem és egészségi állapot is befolyásolja az érzékenységet. Felnőtteknél 78-szoros különbségekről számoltak be, kisgyerekeknél ez az eltérés 10.000-szeres is lehet. Az anyagcsere és a higanyürítés is nagyon változó. Állatokon végzett kísérletek azt mutatják, hogy a kicsinyek nem ürítik ki higanyt a szervezetükből csak elválasztás után, és a tejből álló táplálék megnöveli a fémek felszívódását a belekben. Megfelelő epetermelésre is szükség van az ürítéshez, és ez az újszülötteknél gyakran nem elégséges. A bélflórának is szerepe van a higanykiválasztásban, ezért antibiotikumok hatására csökken az ürítés. A stressz és a betegségek csökkentik a glutationszinteket, azok pedig a higanyürítést.

Az USA-ban általános a potenciálisan veszélyes higanyterhelés

A három fő higanyforrás amerikai gyerekeknél az anya tengeri hal fogyasztása és amalgámtömései, valamint a gyermekkori oltások.

Tengeri halak fogyasztása: Az EPA egyik friss jelentése⁴⁹ szerint hat amerikai nő közül egy szervezetében olyan sok higany van, hogy nagyon nagy a neurológiai sérülés kockázata születendő gyermekeinél. Ez több mint 300.000 csecsemőt jelent évente. A becslés alapjául az 1999–2000 NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) egészségügyi felmérésben résztvevő 1709 nő vérében mért higanyértékek szolgálnak. A rendszeresen (havonta 9-szer vagy többször) halat fogyasztó nőknek 7-szer annyi higanyt mértek a vérében, mint azoknak, akik nem ettek halat.
Az EPA és az FDA ezenfelül megjelentette 2004-es javaslatát a halfogyasztásról: azt ajánlják, hogy a terhes nők egyáltalán ne egyenek bizonyos halakat (cápát és kardhalat), és a többiből is keveset. A cápában és a kardhalban általában egy milliomod rész higany van, így egy tipikus 200 grammos adag 200 mikrogramm higanyt tartalmaz.

Fogászati amalgámok: A leggyakrabban használt fogtömő anyag az USA-ban a higany-ezüst amalgám. Ennek 50%-a higany. Számos vizsgálat bizonyította, hogy ezek az amalgámtömések higanygőzt bocsátanak ki, aminek kb. 80%-a szívódik fel.⁵⁰ Naponta 1–10 µg higany szívódik fel a szervezetbe, az amalgámtömések számától függően.^{51 52 53} Ekkora mennyiség önmagában valószínűleg ártalmatlan a legtöbb ember számára, de növeli a szervezet higanyterhelését és a további terhelések veszélyességét.

Thimerosal a gyermekkori oltásokban

A thimerosal egy tartósítószer, ami számos gyógyszerben megtalálható, például a gyermekkori oltásokban és az immunglobulin termékekben. Tömegének 49,6%-a etilhigany. Oltásokban való használatának hosszú története van. Először az 1930-as évek végén kezdték beletenni, és ahogy nőtt a gyerekeknek beadott oltások száma, úgy nőtt a befecskendezett thimerosal mennyisége is. A thimerosalt az 1990-es évek elején kivonták az állatoknak szánt oltásokból. Az Élelmiszer- és Gyógyszerellenőrző és Engedélyező Hivatal (Food and Drug Administration, FDA) folyamatosan vizsgálja a biológiai termékeket, és 1999-ben bejelentette, hogy azok a kisdedek, akik több higannyal tartósított oltást kaptak, olyan kumulatív higanyterhelésnek lehettek kitéve, ami meghaladja a szövetségi biztonsági határértékeket. Az Amerikai Gyermekgyógyászati Társaság (American Academy of Pediatrics, AAP) 1999-ben azt javasolta, hogy a higanyt vonják ki a gyermekkori oltásokból⁵⁴, és 2001-ben az FDA megkérte (de nem követelte) az oltóanyaggyártókat, hogy vegyék ki a gyermekkori oltásokból. Mostanra a thimerosalt kivonták a legtöbb gyermekkori oltásból, de nem mindegyikből. 2004 szeptemberében Kalifornia állam törvényben tiltotta meg a thimerosal használatát gyermekkori oltásokban, és több állam is hasonló törvényeket hozott.

A thimerosal egy higanyalapú tartósítószer, 50%-a higany, és egészen a legutóbbi időkig alkotórésze volt a legtöbb gyermekkori oltásnak. Néhány példa a gyermekkori oltások thimerosal-tartalmára: HepB (12,5 µg), DTaP (25 µg), HiB (25 µg) és PCV (25 µg). A HepB oltást születés után adják be, és egy 3,4 kg-os csecsemőt alapul véve, akinek „biztonságos” terhelési határértéke az EPA szerint 0,34 µg, ezzel az oltással a biztonsági határérték 36-szorosát kapja meg. A kisebb súlyú csecsemők nagyobb veszélynek vannak kitéve, mivel az oltások azon ritka szerek közé tartoznak, amelyeknél a dózis nem függ a kortól vagy a testsúlytól, azaz ugyanannyit kap egy felnőtt ember mint egy koraszülött. Ha egy gyerek minden előírt oltást megkapott az 1990-es években, akkor élete első 15 hónapja alatt kb. 237,5 µg higany került a szervezetébe.

Figyelmet érdemel, hogy a thimerosalt az 1930-as évek végén tették az oltásokba, és néhány évre rá Dr. Leo Kanner egy új elmezavart írt le, ami „határozottan és egyedülálló módon különbözött minden azelőttitől”. Az autizmust kezdetben többször diagnosztizálták tehetős családokban, de az 1970-es években egyenletesebben oszlott meg társadalmilag-gazdaságilag. Ez a nyilvánvaló demográfiai kiszélesedés párhuzamosan történt az oltások egyre elérhetőbbé válásával minden gyermek számára az államilag finanszírozott programok keretében. Az 1980-as éveg végén és az 1990-es évek elején a Hepatitis B és a HiB oltást is bevették az oltási rendbe. Mindkét oltást háromszor kapták meg a csecsemők életük első 6 hónapjában. Oltási rendbe való iktatásuk potenciálisan háromszorosára növelte a kisgyerekek higanyterhelését, feltéve hogy megkapták az összes thimerosaltartalmú oltást.

Az 1980-as és 1990-es években az amerikai Szülészeti és Nőgyógyászati Társaság (Academy of Obstetrics and Gynecology) azt javasolta, hogy minden Rh-negatív terhes nő kapjon a terhesség 28. hetében egy adag anti-Rho-D immunglobulint. A megelőzést az invazív műveletekre is javasolták, mint magzatvíz-mintavétel vagy chorionboholy mintavétel, és minden vérzéses incidensre a terhesség idején. Mivel a lakosság kb. 15%-a Rh-negatív, és sok nő idősebb korban szül, azonkívül invazív eljárásoknak is aláveti magát a kromoszóma-rendellenességek feltárásához, ezért az injekciók miatt megnőtt a magzatok higanyterhelése az elmúlt évtizedben. Ugyanebben az időszakban, az 1980-as, de főleg az 1990-es években rendkívül megnőtt az autista spektrumzavar előfordulása. A Rho-D miatti terhelés szintje 7,5 µg-tól 65 µg-ig terjedt dózisonként. Néha többszörös dózisokat adtak be a terhesség folyamán.

Az oltásokban levő thimerosal potenciális toxikussága csak nemrégiben került a figyelem középpontjába, és csak nagyon kevés vizsgálatot végeztek a thimerosal hatásáról állatkölyköknél. A thimerosal potenciális veszélyét hangsúlyozta Hornig et al. 2004-es kísérlete is⁵⁵, ami azt vizsgálta, milyen hatással van a befecskendezett thimerosal az egérkölykökre, ha a dózis és az ütemezés megfelel egy csecsemő beoltásának 2, 4, 6 és 12 hónapos korban (a HepB, DTaP és HiB oltások thimerosaltartalmát véve alapul). Arra az eredményre jutott, hogy ez két egérfajtát egyáltalán nem károsított, de a harmadik egérfajtánál, amely hajlamos az autoimmun betegségekre, számos súlyos probléma jelentkezett: elmaradás a fejlődésben, csökkent mozgás, túlzott reakció az újdonságokra, és az idegsejtek és szinapszisok rendellenes fejlődése. Ez a fontos kísérlet azt sugallja, hogy bár a legtöbb kisgyereket nem károsítja a gyermekkori oltásokban levő thimerosalmennyiség, némely gyerekek genetikai alapon sebezhetőbbek lehetnek és ekkora dózis is megbetegítheti őket. Fontos megjegyezni, hogy az autista gyerekek családjában gyakori az immunzavar, ami azt jelezheti, hogy ezek a gyerekek érzékenyebbek a thimerosalra.

A thimerosal toxikussága

Mivel kevés az információ az etilhigany (a thimerosalban levő higanyvegyület) toxikusságáról, mérgező hatását általában a metilhigany alapján próbálják megbecsülni. Burbacher azonban 2004-ben a főemlősöket vizsgálva azt dokumentálta, hogy az etilhigany felezési ideje a vérben rövidebb mint a metilhiganyé, ami magasabb vér:agy arányhoz vezet, és az etilhigany gyorsan átalakul szervetlen higannyá, ami toxikus és évekig is az agyban maradhat. Pichichero egy vizsgálatában (2002) csecsemők vérhigany-szintjét mérte thimerosaltartalmú oltások beadása után, és egy 2 hónapos csecsemőnél 20,55 nmol/l-t mért öt nappal egy 37,5 µg-os thimerosal-adag után (a szint valószínűleg még nagyobb volt az injekció beadása után közvetlenül). Dr. Neal Halsey egyik levelében azt írta a szerkesztőnek, hogy 62,5 µg-os dózis után a higany csúcsértéke a vérben akár 48,3 nmol/l is lehetett volna. Ha alkalmazzuk Burbacher agy/vér eloszlási arányát, ebben az esetben az agyi higanykoncentráció elérné a 217,35 ng/g-ot. Baskin et al. (2003) DNS-károsodásról, caspase-3 aktiválásról, sejtmagmembrán károsodásról és sejtek elhalásáról számolt be felnőtt emberi idegsejt és fibroblast tenyészetben, amit 201 µg/l etilhigany-terhelésnek tett ki 6 óra vagy annál rövidebb inkubáció után, ezért valószínűnek tűnik, hogy az 1990-es évek megszokott oltási gyakorlata idegfejlődési károsodásokat okozott egyes gyerekeknél.
Hasonlóképpen, Waly et al. egyik vizsgálata (2004) azt dokumentálta, hogy a thimerosal, alacsony nanomoláris koncentrációknál gátolta az inzulinszerű növekedési faktort (IGF-1) és a dopamin által stimulált metilezést az emberi neuroblastoma sejtekben, ami azt jelzi, hogy képes megbontani a normális növekedési faktor kontrollt és a metilezést. Ezeket a rendellenességeket sokkal kisebb thimerosalterhelések okozták, mint amilyenek a csecsemőket érik a thimerosaltartalmú oltások beadása után a fentebb említett Pichichero vizsgálatban. Ez a vizsgálat molekuláris szinten magyarázza meg, miért vonhatja maga után az oltások számának növekedése az autizmus gyakoriságának növekedését.

B. függelék: A higanymérgezés bizonyítékai az autizmusban

Tünetek

Bernard et al. 2001-ben megjelent korszakalkotó tanulmánya a szakirodalom áttekintése után megállapítja, hogy az autizmus diagnózisához szükséges minden kórmeghatározó kritérium előfordul a higanymérgezés eseteiben is. Például a higanyvegyületek fő toxikussága a központi idegrendszerben nyilvánul meg, bár rendszerint az immunrendszer és a gyomor-bél rendszer is érintve van. Az autista gyerekeknél ugyanolyan rendellenességek fordulnak elő ezekben a rendszerekben. A higany a test minden részére kiterjedő kárt okoz, mivel a kénhez kötődik, és ez enzimek, a szállító mechanizmusok és a strukturális fehérjék széles körű hibás működését okozza. Ezért a betegség több szervrendszert érint, változó jelleggel és intenzitással. Ugyanez érvényes az autizmusra is.

Úgy tűnik, hogy a higanyérzékenységnek van egy genetikai összetevője is, azonkívül az adatok szerint a fiúkat jobban érinti, mint a lányokat. Az autizmus is gyakrabban fordul elő fiúknál, mint lányoknál, az arány megközelítőleg 4:1.

A higanymérgezés beszéd- és hallásproblémákat okoz, beleértve a beszélési és beszédértési nehézségeket. Az autizmus egyik legfontosabb jellegzetessége a lemaradás a beszédben és beszédértésben.

Az érzékelési zavarok, beelértve a száj, a kezek és a lábak zsibbadását, zajérzékenységet, az érintéstől való idegenkedést és a fájdalomra való túlzott vagy csekély reakciót, gyakori megnyilvánulásai a higanymérgezésnek. Ezek az érzékelési zavarok az autista gyerekeknél is nagyon gyakoriak.

A higanyterhelés a kognitív képességek sérülését, az elvont gondolatok és az összetett parancsok nehéz felfogását, szociális visszavonulást, szorongást, rögeszmés és kényszerképzetes viselkedést okoz. Ezek a tünetek az autista gyerekeknél is megjelennek.

A higany gátolja a szerotonin, a dopamin, a glutamát és az acetilkolin neurotranszmittereket. Ezek a rendellenességek az autista gyerekeknél is előfordulnak. A agyban levő higany megtámadja a Purkinje-sejteket és a kisagy granuláris rétegét, az amigdalát és a hippocampust, míg a többi területet megkíméli. Az autisták agyában ugyanezeket a patológiás folyamatokat találták.

A higanymérgezés károsítja az immunrendszert és autoimmun folyamatokat indít be, beleértve a Th2 eltolódásokat a nyiroksejtekben. Ugyanezek az autoimmun-folyamatok fordulnak elő az autizmusban is. A higanyterhelés megnövelheti az érzékenységet bizonyos vírustörzsekkel szemben, ami az NK-sejtek csökkent működésével állhat összefüggésben. Az autista gyerekek egy része krónikus vírusfertőzésben szenved, amit gyakran a kanyaróvírus okoz. A higanymérgezés gyomor-bél zavarokat is okozhat, és gátolhatja az emésztőenzimeket és a peptideket. Sok autista gyereknél jelentkeznek gyomor-bél problémák és nehezen tudja emészteni a tejből és búzából készült ételeket.

Összefoglalva: Bernard et al. írásából kiderül, hogy minden tünet, ami előfordul az autizmusról szóló szakcikkekben, az előfordul a higanymérgezés szakirodalmában is, és viszont. Valószínűleg egyes higanymérgezésben szenvedő gyerekeket autistáknak diagnosztizálnák, ami egyszerűen egy elnevezés, és azt jelzi, hogy ismeretlen eredetű kommunikációs, viselkedési és szociális zavarban szenvednek. Sok „autista” esetében valószínűleg a higanymérgezés a kiváltó ok.

Gyermekkori haj: Holmes et al.⁵⁷ megmérte, mennyi higany van az autista gyerekek hajában tipikus kontroll gyerekekéhez viszonyítva. A gyerekek 1988–1999 között születtek, a hajmintákat 12–24 hónapos korukban vették tőlük. A kontroll gyerekek hajában átlagban 8-szor magasabb higanyszintek voltak. A különbség nem az eltérő higanyterhelésből adódott, mivel az autista gyerekek szervezetébe hasonló vagy nagyobb higanymennyiség került a fő higanyforrásokból (amalgám fogtömések, tengeri halak fogyasztása, az oltásokban levő thimerosal). Mivel a haj az ürítés mértékét jelzi, úgy tűnik, hogy a különbség abból ered, hogy az autista gyerekek nagyon csekély mértékben képesek higanyt üríteni. Ezenfelül az autizmus súlyossága fordított arányban állt a higanyszinttel, ami azt sugallja, hogy a legbetegebb gyerekek tudták a legkevésbé üríteni a higanyt.

Holmes et al. tanulmányát megismételte Adams et al.⁵⁸, a Környezeti Egészségtudományok Nemzeti Intézete (National Institutes of Environmental Health Sciences, NIEHS, a NIH egyik ága) segítségével. Előzetes elemzésük szerint az autista gyerekek csecsemőkori hajában 0,36 milliomod rész higany volt, sokkal kevesebb, mint a kontroll gyerekek hajában mért 0,85 milliomod rész. Azonban az autista gyerekek kb. 10%-ánál szokatlanul nagy értékeket mértek, ami valószínűleg erős terhelést jelez. Adams et al. előzetes eredményei általában egyeznek Holmesével, és azt a feltételezést támasztják alá, hogy az autista gyerekek higanyürítési képessége gyenge.

Alacsony cisztein/glutation: A higany rendes körülmények között úgy ürül a szervezetből, hogy a glutationhoz kötődik, majd az epével a vékonybélbe kerül. Clarkson et al. azt találta, hogy a fiatal majmok glutationszintje sokkal alacsonyabb mint a felnőtteké, és szoros kapcsolat van a glutationszint és a higanyürítési képesség között. Elképzelések szerint ez így van gyerekeknél is, azaz majdnem semmi higanyt nem ürítenek életük első hat hónapjában, és évekbe telhet, míg teljes erővel kezdik termelni a glutationt.

Három vizsgálat (James et al.⁷, Bradstreet et al.⁵⁹, Audhya et al.⁶⁰) következetesen bizonyította, hogy alacsony az autista gyerekek ciszteinszintje. A cisztein a glutation előállításához szükséges, ezért alacsony ciszteinszintek alacsony glutationszintekhez vezetnek. Két vizsgálatban megmérték a plazma glutationszintjét is, és ez az autista gyerekeknél kb. 50%-al volt alacsonyabb, mint a hasonló korú kontrolloknál. A James-féle vizsgálatban megmérték a glutation oxidációját is, és kiderült, hogy az autista gyerekeknél sokkal nagyobb volt az oxidált, inaktív glutation aránya, feltételezhetően az oxidatív stressz miatt.

Orális antibiotikumok és tej: hatásuk a higanyürítésre

Egy patkányokon végzett kísérletben a szájon át beadott antibiotikumok és a tej csökkentették a metilhigany-ürítést. A patkányok általában 10 nap alatt ürítik a szervezetükbe került higany felét, de a csak tejet evő patkányoknál (a csecsemők miatt lényeges) ez a felezési idő 10 napról 30 napra nőtt. Szájon át beadott antibiotikum a felezési időt 10 napról több mint 100 napra emelte. Azoknál a patkányoknál pedig, akik csak tejet ettek és orális antibiotikumokat is kaptak, a felezési idő 300 napra emelkedett. Az emberek a patkányoknál lassabban ürítik a higanyt, ezért náluk a hatások is jelentősebbek lehetnek.

Nem tudjuk, mi okozza a higanyürítés sebességének csökkenését, de a bélbaktérium-flóra megváltozásához lehet köze. A széklettel ürülő higany 90%-a szervetlen; a baktériumok a metilhiganyból metilént vonnak ki, az élesztőgombák viszont metilezik a higanyt. Rosseneu et al.¹⁰ bebizonyította, hogy a krónikus székrekedésben vagy hasmenésben szenvedő autista gyerekek bélflórája nagyon rendellenes, például 10.000-szer több E. coli baktérium fordul elő náluk, amelyek erős endotoxint termelnek.

Számos vizsgálat jelezte, hogy az autista gyerekek sokkal több antibiotikumot szedtek szájon át kisdedkorukban, mint az átlagos gyerekek, főleg fülfertőzések miatt. Ez különösen szomorú, ha tudjuk, hogy az orális antibiotikumok majdnem semmit sem használnak fülfertőzéseknél – melyek 90%-a magától helyrejön, antibiotikumokkal pedig 95% –, és az orális antibiotikumok nagyban megnövelik a későbbi fülfertőzések kockázatát.

Azonkívül, hogy lecsökkentik a higanyürítést és megváltoztatják a bélflórát, az orális antibiotikumok nagyon megnövelik a thimerosal mérgező hatását az agysejtekre nézve (Haley et al).⁶¹

Összességében véve, a kisgyerekek csak korlátozott mértékben képesek higanyt üríteni, az autista gyerekek pedig szokatlanul kis mértékben, az alacsony glutationszint és a túl sok orális antibiotikum miatt. Továbbá az antibiotikumok növelik a higany toxikusságát is.

Erős higany- és fémterhelés: vizelet, vér, fogak, haj

Több módszert használnak, hogy meghatározzák, mennyi higany és más mérgező fém van az autista gyerekek szervezetében. A módszereket körültekintően kell értelmezni, mivel különböző időben történt terheléseket mérnek, de általában mind nagy higanyértékeket jeleznek az autistáknál, és néha más mérgező fémeket is.

DMSA provokáció:Bradstreet et al.¹ a DMSA hatását kutatta 221 autista és 18 kontroll gyereknél. A gyerekek 3x10 mg/ttkg/nap dózisokat szedtek, 3 napon keresztül. A 9. dózist vizeletgyűjtés követte. Az autista gyerekek 3-szor annyi higanyt ürítettek a vizelettel (ezen keresztül ürül a DMSA), de az ólom és a kadmiumszintek nem különböztek jelentősen a többi gyerekétől. A DMSA provokáció valószínűleg a régi és a friss terheléseket is megméri.

Tejfogak: Adams⁶² előzetes beszámolója szerint, 14 autista gyereket 11 kontrollhoz hasonlítva azt találta, hogy az autista gyerekek tejfogaiban normális cinkszintek, enyhén nagyobb ólomszintek és 3-szor nagyobb higanyszintek voltak. Mivel a tejfogak az anyaméhben alakulnak ki, és az élet első éveiben növekednek, a kora gyermekkori higanyterhelést jelzik. Más ólommérgezéses vizsgálatok azt mutatták, hogy a fogakban levő ólommennyiség és az ólommérgezés tünetei között szoros kapcsolat van.

Vér: Audhya et al⁶⁰ megérte a mérgező fémek mennyiségét a vörös vértestekben autista és hasonló korú kontroll gyerekeknél. Azt találta, hogy autistáknál több mérgező elem szintje is magas, köztük a higanyé. A vér a friss terhelést jelzi, és egy összességében magas szint összhangban van az alacsony glutationszinttel. Ip et al. vizsgálata azonban a vérben és hajban található higanyról, normális értékeket jelzett az autista gyerekeknél (n=82), a kontrollcsoporthoz (n=55) hasonlítva. A vizsgálatban szereplő gyerekek átlegéletkora 7 év volt, és mivel a higany felezési ideje a vérben csak néhány hét, mielőtt a többi szervbe kerülne, ez NEM jó módszer a magzati vagy kisdedkorban történt higanyterhelés lellenőrzésére.⁶³

Haj: Adams et al.⁶⁴ egy nemrégi vizsgálata, amiben 51 autista gyereket hasonlított 40 átlagos gyerekhez, életkoruk 3–15 év, azt mutatta, hogy alapvetően normális mennyiségű mérgező elem van az autisták hajában. A mintát a tarkónál kinövő legutóbbi egy hüvelyknyi (2,54 cm) hajból vette. A haj 1–2 hóbap alatt kb. 1 hüvelyknyit nő, és a friss terhelés mérhető le belőle. Ip et al. egy hasonló vizsgálata normális higanyszinteket talált az autista gyerekeknél (n=82), a kontrollcsoporthoz viszonyítva (n=55).⁶³ Ezeket az eredményeket nehéz értelmezni: vagy azt jelzik, hogy nincsenek rendellenességek a fémterhelés és a fémürítés terén, vagy azt, hogy magas fémterhelés és alacsony glutationszint kombinációjáról van szó, aminek következtében átlagos mennyiségű mérgező fém ürül a hajon keresztül. Csakúgy mint a vér esetében, a hajban jelenleg levő higanyszint alapján NEM lehet eldönteni, történt-e higanyterhelés a magzati fejlődés vagy a kisdedkor idején.

Hosszú távú méregtelenítő terápia: Sok DAN! orvos arról számolt be, hogy a hosszú távú méregtelenítés során sok mérgező fém ürül az autista gyerekek szervezetéből, ami többhónapi terápia után általában csökken. Gyakran többféle mérgező fém ürül, és a különböző fémek különböző időben ürülnek – ezt még nem értjük egészen. A hosszú távú méregtelenítés különböző fokú javuláshoz vezet. Általában a fiatalabb gyerekek állapota javul a legjobban, néha már nem is lehet autizmust diagnosztizálni náluk. Bár több ezer pozitív visszajelzés érkezik több tucat klinikai orvostól, még nem készült hivatalos vizsgálat a hosszú távú méregtelenítés hatásairól.

A higany hatása a metabolikus útvonalakra

(Megjegyzés: ez egy összetett téma tudományos tárgyalása; a lényeg, hogy a higany több metabolikus útvonalat is károsíthat, köztük a metil B12 és a glutation szintézisét, ezért lehet hasznos a higany kivezetése)

A nehézfémeknek, köztük a thimerosalban levő etilhiganynak fontos hatásuk van azon metabolikus útvonalakra, amelyek a kéntartalmú aminosavakkal (pl. metionin, S-adenosylmethionine, S-adenosylhomocysteine, homocisztein és cisztein) és a kéntartalmú peptidekkel (pl. glutation) kapcsolatosak. Ezen tiolok mennyiségétől, elsősorban a glutationkoncentrációtól függ a szervezet azon képessége, hogy fémeket ürítsen. Az alacsony glutationértékek miatt az autista gyerekeknél nagyobb a nehézfémmérgezés kockázata, és a mérgezés pont a védőrendszerük ellen irányul.

R. Deth et al. kutatásai azt mutatták, hogy a nehézfémek és a thimerosal hatásosan gátolják a metionin synthase működését, ami folátból származó metilcsoportokat vesz igénybe, hogy a homociszteint metioninná alakítsa. Ez a gátlás akadályozza az inzulinszerű növekedési faktor (IGF-1) és a dopamin képességét, hogy aktiválja ezt az enzimet, és így zavarja a metilezés szerepét a fejlődésben és a figyelem molekuláris mechanizmusában. Nemrég fedezték fel, hogy a fémek gátló hatása a metilkobalamin (metilB12) glutationtól függő szintézise ellen irányul, amely szintézisre szükség van a metionin synthase tevékenységhez bizonyos sejtekben (pl. nyiroksejtekben és egyes idegsejtekben). Ezekben a sejtekben tehát a nehézfémek zavarják leginkább a metilezést, főleg azoknál a személyeknél, akik genetikai hátterük miatt sebezhetőbbek.

Bár több kutatásra van szükség, ezek a vizsgálatok azt sugallják, hogy a metionin synthase megcsonkított formában is létezhet, amihez szigorúan metilkobalaminra van szükség. Az érintett sejtek a legérzékenyebbek a nehézfémekre.

Metilkobalamin adása sok autista gyerek tünetein segít, ami azt igazolja, hogy a betegség egyik elsődleges vonása a folátfüggő metilezés károsodása. Továbbá az a tény, hogy a nehézfémek és a thimerosal hatásosan gyengítik a metilkobalamin szintézisét, azt sugallja, hogy a nehézfémmérgezés az autizmus egyik fontos oka lehet. Ezért a metilezés reaktiválásának egyik módszere a káros fémek szintjének kelációval történő lecsökkentése lehet, egyéb anyagcserével kapcsolatos beavatkozások mellett.

Az autizmus járványtana és az oltásokban levő thimerosal:

Az autizmus és az oltásokban levő thimerosal között történelmi összefüggés van. A thimerosalt az 1930-as évek végén használták először gyermekkori oltásokban, és Kanner nem sokkal később diagnosztizálta az első autista eseteket. Ahogy nőtt a gyerekeknek beadott thimerosalt tartalmazó oltások száma, úgy nőtt az autizmus előfordulása is. Egyes országokban, ahol kevés thimerosalt használnak (pl. Dánia), sokkal kevesebb autista van, mint ott, ahol sok thimerosalt tartalmazó oltást kapnak a gyerekek (pl. az USA).

Kilenc járványtani vizsgálat foglalkozott az oltásokban levő thimerosal és az autizmus kapcsolatával. Geiers^{65 66 67} négy közzétett vizsgálata szerint azoknak a gyerekeknek, akik thimerosalt kaptak az oltásokban, 2–6-szor nagyobb esélyük volt az autizmusban való megbetegedésre, mint thimerosal-mentes oltásokat kapott társaiknak. Négy tanulmány, amit oltóanyaggyártókkal kapcsolatban álló csoportok közöltek, nem talált kapcsolatot,^{68 69 70 71} a kilencedik pedig nem volt perdöntő,⁷² de ezek a vizsgálatok némileg tévesek. Három negatív vizsgálat olyan országokban készült, ahol sokkal kevesebb thimerosalt használnak, mint az USA-ban, és ott az autisták aránya is sokkal kisebb, ezért az ottani eredményeket nem lehet kivetíteni az USA-ra. Az egyik amerikai viszgálat először azt jelezte egy belső jelentésben a CDC-nek, hogy azoknál a gyerekeknél, akik thimerosalt kaptak az oltásokban, 7–11-szer nagyobb eséllyel alakult ki autizmus, de az adatokat addig manipulálták, míg a relatív kockázat eltűnt. Általánosságban az a véleményünk, hogy a kormányügynökségek és az oltóanyaggyártók által végzett vizsgálatok gyanúsak, és a CDC adatbázisát független szakértőknek kellene kiértékelniük.

Összefoglalás: Az autista gyerekek csekély mértékben képesek üríteni a higanyt és más mérgező fémeket, főleg kisdedkorban. Ennek következménye, hogy sok higany és más mérgező fém van a szervezetükben, és legtöbbjüknél valószínűleg ez az egyik fő oka az autizmus kialakulásának. Ha a toxikus fémek kivezetésre kerülnek a szervezetükből, gyakran csökkennek az autizmus tünetei, főleg kisgyerekeknél.

C. függelék: Egyéb tesztek a higany- és más fémmérgezések megállapításához

Nemcsak a nehézfémek jelenlétét lehet megvizsgálni a szervezetben, hanem hatásaik megnyilvánulásait is. A higany és más nehézfémek több enzimet is gátolnak, amelyek közül néhányat könnyen le lehet ellenőrizni. A legjobban hozzáférhető a glükóz-6-foszfát dehidrogenáz (G6P dehidrogenáz); nehézfémmérgezés esetén a G6P aktivitása a normális és hiányos között van.⁷³ Egy páciensnél, akinek abszolút G6P hiánya volt, hemolízis lépett fel⁷⁴, de a DMSA-t gond nélkül alkalmazták olyan lakosságnál, ahol gyakori a G6P-hiány és a sarlósejtes vérszegénység. Kevésbé elérhető a glutation reduktáz teszt. A glutation reduktáz is alacsony nehézfémmérgezés esetén⁷⁵. Ha kevés glutation van a vörös vérsejtekben, az nem feltétlenül nehézfémmérgezést jelent, de alátámasztó bizonyíték lehet.

Egy másik, rendszerint rendelkezésre álló teszt a vér vagy vizelet pyruvic sav tartalma. Ez több okból is magas lehet, de a higanyról ismert, hogy akadályozza a mitokondriális piruvát dehidrogenáz komplexet, mert hozzákapcsolódik a liposavhoz, ami magas pyruvic sav értékekhez vezet.

A higany és más nehézfémek akadályozzák a heme szintézist, ami az uroporfirin és a koproporfirin vizelettel való ürítéséhez vezet. A higany elő-koproporfirin termelést indít be, ami a higanymérgezés egyik sajátossága.^76,77 Uroporfirin és koproporfirin vizsgálatot a legtöbb klinikai laboratóriumban tudnak végezni, az elő-koproporfirin elemzést is el lehet végezni, de a legtöbb helyen ez nem rutinvizsgálat.

A higany és más nehézfémek, mint pl. az ólom, súlyosbodó mielin károsodást is okozhatnak, mivel antitestek termelődnek a mielin bázikus fehérjékkel (MBP) és a gliális rostos fehérjékkel (glial fibrillary acidic protein, GFAP) szemben.^78,79 Bár ezek a változások nem a higanymérgezés kórmeghatározói, folyamatos degenerációt jeleznek a központi idegrendszerben.

Sok autista gyereknél a sejtek antioxidáns rendszerének kimerülése vagy elégtelensége tapasztalható. Az autista gyerekeknél általában nagyon kevés glutation található a vörös vértestekben. Számtalan oka lehet az antioxidáns anyagok hiányának a sejtekben, amelyek a veleszületett elégtelenségtől a mérgekig terjednek; a nehézfémek dokumentáltan az antioxidánsok felélését okozzák a sejteken belül. Akármi is az ok: túl kevés antioxidáns termelődik, túl gyorsan felhasználódik, esetleg a kettő kombinációja, sok autista gyereken segít, ha antioxidánsokat adnak nekik. Mivel a DMSA és sok higany- és nehézfémmérgezés kezelésére használt kiegészítő erős antioxidáns is egyben, ez lehet a gyógyulás egyik mechanizmusa a javulást mutató gyerekeknél, főleg azoknál, akiknél kevés mérgező fém ürül.

Mivel előfordulhat, hogy nem a fémek kivezetése vagy a celluláris antioxidánsok pótlása okozza a gyógyulást, a DMSA-terápia tapasztalati kipróbálása ajánlható. Ezt a próbát korlátozott ideig kell végezni anélkül, hogy változtatnánk egyéb terápiákon, beleértve a fizikoterápiát, a munkaterápiát, a beszédterápiát stb. Ha négy-hat héten belül nem tapasztalható határozott eredmény, akkor abba kell hagyni a terápiát, és figyelni, bekövetkezik-e valamilyen változás.

D. függelék: A bél dysbiosis kezelése

Az autista gyerekek nagy részénél bél-rendellenességek fordulnak elő, többek között megváltozott áteresztő képesség, a bélenzimek hibája vagy hiánya és rendellenes bélflóra. Ezek közül több tényező kölcsönösen erősíti egymást, ezért nem lehet elszigetelten kezelni őket. A rendellenességek okairól sok vita folyik, a fő elméletek a következők: veleszületett enzimműködési zavarok, mérgek (pl. higany) következtében kialakuló másodlagos enzimműködési zavarok, vírus, vagy élesztőgomba-túlszaporodás. Egyéb elméletek is léteznek, amelyeket most nem említünk meg, de ezzel nem érdemeiket vagy hiányosságaikat szeretnénk minősíteni.

Mivel nincs két egyforma autista gyerek, ezért első lépésként székletvizsgálatot kell végezni annak kiderítésére, hogy milyen organizmusok vannak túlsúlyban a bélben, felbomlott-e a bélflóra egyensúly, illetve jelen vannak-e kórokozók. Egy székletvizsgálat (gombatenyészettel) viszonylag kevés erőfeszítésbe és pénzbe kerül, mégis sok információt szolgáltat. A mikroszkópos vizsgálat is fontos, mivel egyes baktériumokat nehéz kitenyészteni. A vizsgálatok általában az élesztőgombák túlburjánzását, elég sok gyereknél pedig a Clostridium fajok jelentős elterjedését mutatják ki. A Clostridiumra bizonyítékot lehet találni a székletmintában (C. difficile antigén), vagy a vizelet szerves sav elemézéséből lehet kideríteni. Ha sok hidroxilált phenylproprionate (DHPPA) van a vizeletben, az a Clostridium faj túlburjánzásának árulkodó jele. Más rendellenes baktériumokat is találnak az autista gyerekeknél, köztük a Pseudomonast és egyéb opportunista kórokozókat.

A székletvizsgálat és a mikroszkópos vizsgálat azonban nem 100%-osan megbízható, ezért néha hasznos lehet egy vagy több gombaölő gyógyszer diagnosztikai kipróbálása.

A klinikai gyakorlat azt mutatja, hogy a bél dysbiosis kezelésének egyik fontos első lépése a székrekedés megszüntetése. A rendszeres székletürítés csökkenti az élesztőgombák és baktériumok számát, és a belekből felszívódó endotoxinok és exotoxinok mennyiségét.

Az élesztőgombák túlszaporodása esetén fontos az étrend megváltoztatása. Minimálisra csökkentett szénhidrátbevitel mellett sikeresebb a kezelés és csökken a visszaesések száma. Legalább egy vizsgálat a Candida albicans gombával kapcsolatban azt jelezte, hogy a szacharóz, szőlőcukor, gyümölcscukor, galaktóz vagy malátacukor jelenléte a táptalajban jelentősen megnövelte az élesztőgomba felületi tapadását, ami döntően befolyásolja a patogenezist⁸⁰. Ezenkívül kísérleti állatoknál a Candida a bélnyálkahártyán való elburjánzás nélkül is lecsökkentette a cukor és a víz bélből való felszívódását⁸¹.

Az élesztőgombák túlszaporodását többféleképpen lehet kezelni; az egyik szelíd módszer élő Lactobacillus baktériumok bevitele szájon keresztül. Ha mérsékelt túlburjánzásról van szó, a Lactobacillus visszaállíthatja a normális bélflórát, ami azután nem enged teret az élesztőgombáknak. Fokhagymát és más gyógynövényeket is használnak az élesztőgombák elfojtására és a Lactobacillusok újbóli megtelepedésének elősegítésére. Ha ezek a módszerek nem bizonyulnak elégségesnek, akkor gombaellenes szerekre van szükség.

Az egyik gyakran használt szer a Nystatin, a Streptomyces noursei baktériumok által termelt polién gombaölő. Szájon át szedve nem szívódik fel lényeges mennyiségben, hanem a bélben marad, ahol szükség van rá, és így a lehető legkisebbre csökken a szisztémás mellékhatások kockázata. Szokásos dózis napi 1–2 millió egység, lehetőleg több adagra elosztva. A hatékonyság növelése érdekében nem kell vele egyidejűleg ételt vagy italt fogyasztani. Kezdetben napi 10 millió egységre, sőt többre is szükség lehet az élesztőgomba megöléséhez. A fenntartó dózis napi 1–2 millió egység, amit gyakran több mint egy évig szednek. Mellékhatásként émelygés és gyomorfájdalom fordulhat elő, de ez általában napi 5 millió egység feletti dózisok esetén. Mivel nem szívódik fel, a sárgaszínű szer megváltoztatja a széklet színét is, amitől egyes szülők megijedhetnek, ha nem figyelmeztetik őket előre.

Mivel egyes élesztőgombák kezdenek ellenállóvá válni a Nystatinnal szemben, Amphotericin B-t is lehet helyette használni, ami szintén egy nem felszívódó gombaellenes szer. Olyan gyógyszertárakban kapható, ahol nemcsak árulnak, de készítenek is gyógyszereket.

Ennél szívósabb élesztőgomba túlszaporodás esetén az azolcsoportba tartozó gombaellenes szerek segíthetnek, mint a flukonazol (Diflucan®), itrakonazol (Sporanox®) és ketokonazol (Nizoral®). Hatásuk a gomba citokróm-P450 enzimjének gátlásán alapul, ami katalizálja a C-14 alfa-demetilezést az ergoszterolok előállításában. Az ennek megfelelő humán enzim kevésbé érzékeny az azolok gátló hatására, de azt is érinti valamennyire. Ez az inhibíció akkor válhat klinikailag jelentőssé, ha a szert olyan vegyülettel együtt adják, amit az enzim alakít át. A következő gyógyszerekkel kapcsolatban jelentettek kölcsönhatásokat: rifampin, coumadin, fenitoin, ciklosporin, teofillin, orális hypoglikémiás szerek, terfenadin, ciszaprid és asztemizol.

Az azolok jelentősen csökkentik a szteroid hormonok szintjét, főleg a kortizolt és a tesztoszteront, és részben ez okozhatja a gyerekek megnyugvását és jobb alvását, amiről a szülők számolnak be.

A flukonazol orálisan adagolva jól felszívódik, ezért szisztémás hatásai is lehetnek. Az egyik hatás az, hogy behatol a bél legmélyebb üregeibe és ott elpusztít minden élesztőgombát. Gyerekeknél a következő káros hatásokról számoltak be: hányás (5%), hasi fájdalom (3%), hányinger (2%) és hasmenés (2%). A gyerekek 1,4%-ánál a laboratóriumi vizsgálatok emelkedett transzamináz és alkalikus foszfatáz értékeket mutattak ki, de nem voltak klinikai megnyilvánulások. A hosszú ideig flukonazolt szedő felnőttek a következőkről számoltak be: fejfájás (1,9%) és bőrkiütések (1,.8%). Ritkán anafilaxiás reakciókról, Stevens-Johnson szindrómáról és toxikus epidermális necrolysisről is érkezik jelentés.

A flukonazolt kicsi gyerekeknél, még hat hónaposoknál is alkalmazzák a szájüreg és a nyelőcső Candida fertőzéseinek kezelésére. Javasolt adagolás: 6 mg/ttkg kezdeti dózis, majd 3 mg/ttkg naponta egyszer. A napi adag elérheti a 12 mg/ttkg-ot, de nem lépheti túl a 600 mg-ot. A kezelés hossza a klinikai leletektől függ, de minimum 14 nap. A leghosszabb terápia, amiről beszámoltak 1616 napig tartott.

Bármely azolcsoportba tartozó gombaellenes szer okozhat májsejtkárosodást, de a flukonazolnál a legkisebb a kockázat. Ennek ellenére bármilyen 20–30 napnál hosszabb ideig tartó terápia esetén figyelni kell a máj transzamináz értékeket a vérben. (Emelkedett májenzimek esetén hasznos lehet az őszbogáncs, azaz a máriatövis). Az ebbe a csoportba tartozó szerek mellékhatásai nem térnek el jelentősen egymástól, bár jelentések szerint a flukonazol és az itrakonazol kevesebb mellékhatást okoz, mint a ketokonazol⁸². Egyre inkább gondot okoz az azolokkal szembeni rezisztencia, főleg azoknál a pácienseknél, akiknél ismételt vagy hosszan tartó kezelésre van szükség. Az egyik azollal szembeni rezisztencia általában rezisztenciához vezet a többi azollal szemben is, de nem mindig^83,84.

Lactobacillus bevitel a Clostridium spp. vagy a Pseudomonas spp. túlszaporodását is megfékezheti. Akiknél mégse, azoknál rendkívül hatásos a vankomicin, orálisan adagolva. A vankomicin az Amycolatopsis orientalisból (azelőtt Nocardia orientalis) előállított triciklikus glikopeptid antibiotikum, ami normális esetben orálisan adagolva nem szívódik fel, ezért minimális a szisztémás hatások kockázata. Kapható orális forma, de az intravénás infúziók elkészítéséhez szükséges por is könnyen beszerezhető, és ez teljesen mentes minden potenciálisan káros adalékanyagtól. Adagolási javaslat: 40 mg/ttkg/nap 3 vagy 4 részre elosztva, a teljes napi mennyiség ne haladja meg a 2 grammot. A kezelés 7–10 napig tart.

Az antibiotikumok gyakori használatával a baktériumok és az élesztőgombák egyre ellenállóbbá válnak, ezért a székletvizsgálat során azt is ki kell mutatni, hogy a kórokozók milyen antibiotikumokra érzékenyek.

Részletesebb tárgyalás Pangborn, J és Baker, SM Biomedical Assessment Options for Children with Autism and Related Problems című könyvében olvasható, melyet az Autism Research Institute adott ki.

1. Bradstreet J., Geier DA, Kartzinel JJ, Adams JB, Geier MR, A Case-Control Study of Mercury Burden in Children with Autistic Spectrum Disorders, J. Am. Phys. Surg 8(3) 2003 76–79.
2. Griem P., et al.; Allergic and autoimmune reactions to xenobiotics: how do they arise? Immunology Today 19: 133–141, 1998.
3. Thierse H.J. et al.; Metal-protein complex-mediated transport and delivery of Ni2+ to TCR/MHC contact sites in nickel-specific human T-cell activation. J. Immunology 172: 1926–1934, 2004.
4. Vojdani A., et al.; Infections, toxic chemicals and dietary peptides binding to lymphocyte receptors and tissue enzymes are major instigators of autoimmunity in autism. International J. Immunopathology and Pharmacology 16: 189–199, 2003.
5. Takeuchi et al.; Analysis of the autoantibody response to fibrillarin in human disease and murine models of autoimmunity. J. Immunology 154: 961–971, 1995.
6. Vodjani A, Immunosciences, magánbeszélgetés.
7. James SJ, Cutler P, Melnyk S, Jernigan S, Janak L, Gaylor DW, Neubrander JA. Metabolic biomarkers of increased oxidative stress and impaired methylation capacity in children with autism. Am J Clin Nutr. 2004 Dec;80(6):1611–7.
8. Neubrander J, magánbeszélgetés.
9. Johnston CS, Meyer CG, Srilakshmi JC. Vitamin C elevates red blood cell glutathione in healthy adults. Am J Clin Nutr. 1993 Jul;58(1):103–5.
10. Rosseneu S, előadás a Defeat Autism Now konferencián, 2004. szeptember, San Diego, CA.
11. Aposhian HV, Maiorino RM, Dart RC, Perry DF. Urinary excretion of meso-2,3-dimercaptosuccinic acid in human subjects. Clin Pharmacol Ther. 1989 May;45(5):520–6
12. Physicians Desk Reference, 2004. kiadás, Succimer rész.
13. Mann KV, Travers JD: Succimer, an oral lead chelator, Clinical Pharmacology, 1991 Dec; 10(12):914–22.
14. Jorgensen FM: Succimer: the first approved oral lead chelator, American Family Physician, 1993 Dec; 48(8):1495–1502.
15. A. Holmes, S. Cave, J. El-Dahr, Open Trial of Chelation of Children with Autism, prezentáció a 2002-es International Meeting for Autism Research találkozón.
16. Chauhan A, Chauhan V, Brown WT, Cohen I. Oxidative stress in autism: increased lipid peroxidation and reduced serum levels of ceruloplasmin and transferrin–the antioxidant proteins. Life Sci. 2004 Oct 8;75(21):2539–49.
17. McGinnis WR Oxidative stress in autism. Altern Ther Health Med. 2004 Nov–Dec;10(6):22–36; quiz 37, 92.
18. Pingree SD, Simmonds PL, Woods JS. Effects of 2,3-dimercapto-1-propanesulfonic acid (DMPS) on tissue and urine mercury levels following prolonged methylmercury exposure in rats. Toxicol Sci. 2001 Jun;61(2):224–33.
19. Hurlbut KM, Maiorino RM, Mayersohn M, Dart RC, Bruce DC, Aposhian HV Determination and metabolism of dithiol chelating agents. XVI: Pharmacokinetics of 2,3-dimercapto-1-propanesulfonate after intravenous administration to human volunteers. J Pharmacol Exp Ther. 1994 Feb;268(2):662–8.
20. Maiorino RM, Dart RC, Carter DE, Aposhian HV, Determination and Metabolish of Dithiol Chelating Agents. XII. Metabolism and Pharmacokinetics of Sodium 2,3-Dimercaptopropane-1-Sulfonate in Humans. J. Pharm. Exp. Therapeutics 1991 259:808–814.
21. Buttar RA, Autism: The Misdiagnosis of our Future Generations, US Congressional Sub-Committee on Wellness and Human Rights, Washington, D.C., May 6 2004.
22. Lonsdale D, Shamberger R J, Audhya T. Treatment of autistic spectrum children with thiamine tetrahydrofurfuryl disulfide: a pilot study. Neuroendocrinol Lett 2002;23:303–308.
23. Fang X, Fernando Q: A comparative study of meso- and rac-2,3 dimercaptosuccinic acids and their zinc complexes in aqueous solution, Chemical Research in Toxicology, 1994 Nov–Dec; 7(6):770–8.
24. Flora SJ, Tandon SK: Beneficial effects of zinc supplementation during chelation treatment of lead intoxication in rats, Toxicology, 1990 Nov; 64(2):129–39.
25. Dolske MC, Spollen J, McKay S, Lancashire E, Tolbert L. A preliminary trial of ascorbic acid as supplemental therapy for autism. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1993 Sep;17(5):765–74
26. Tan DX, et al: Significance of melatonin in antioxidative defense systems: reaction and products, Biological Signals & Receptors 2000 May–Aug;9(3–4):137–59.
27. Olivieri G, et al: Mercury induces cell cytotoxicity and oxidative stress and increases beta-amyloid secretion and tau phosphorylation in SHSY5Y neuroblastoma cells, Journal of Neurochemistry 2000 Jan;74(1):231–6.
28. Martin M, et al: Melatonin-induced increased activity of the respiratory chain complexes I and IV can prevent mitochondrial damage induced by ruthenium red in vivo, Journal of Pineal Research, 2000 May; 28(4):242–8.
29. Gordon N: The therapeutics of melatonin: a pediatric perspective, Brain & Development 2000 Jun;22(4):213–7.
30. Witschi A, et al: The systemic availability of oral glutathione, European Journal of Clinical Pharmacology 1992;43(6):667–9.
31. Ziegler C, et al: Alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic neuropathy in Germany: current evidence from clinical trials, Experimental & Clinical Endocrinology & Diabetes 1999;107(7):421–30.
32. Ziegler C, et al: Alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic neuropathy in Germany: current evidence from clinical trials, Experimental & Clinical Endocrinology & Diabetes 1999;107(7):421–30.
33. Gregus Z, et al: Effect of lipoic acid on biliary excretion of glutathione and metals, Toxicology & Applied Pharmacology 1992 May;114(1):88–96.
34. Smith DR, et al: Succimer and the urinary excretion of essential elements in a primate model of childhood lead exposure, Toxicological Sciences 2000 Apr;54(2):473–80.
35. Ding GS, Liang YY: Antidotal effects of dimercaptosuccinic acid, Journal of Applied Toxicology, 1991 Feb; 11(1):7–14.
36. Yim CY, et al: Use of N-acetylcysteine to increase intracellular glutathione during induction of antitumor responses by IL-2, Journal of Immunology, 1994 Jan 15; 152(12):5796–805.
37. Meyer A, Buhl R, Magnussen H: The effect of oral N-acetylcysteine on lung glutathione levels in idiopathic pulmonary fibrosis, European Respiratory Journal, 1994 Mar; 7(3):431–6.
38. Scheinberg H "Wilson's Disease" Chapt. 348 in Harrison's Principles of Internal Medicine Isselbacher et al. eds, 13the Ed., McGraw-Hill (1994) 2090
39. Lipsky PE "Rheumatoid Arthritis" Chapt. 285 in Harrison's Principles of Internal Medicine Isselbacher et al. eds, 13the Ed., McGraw-Hill (1994) 1654
40. Rosenberg LE and Short EM "Inherited Defects of Membrane Transport" Chapt. 353 in Harrison's Principles of Internal Medicine Isselbacher et al. eds, 13the Ed., McGraw-Hill (1994) 2128
41. Graef JW "Heavy Metal Poisoning" Chapt 396 in Harrison's Principles of Internal Medicine Isselbacher et al. eds, 13the Ed., McGraw-Hill (1994) 2564, 65
42. Drug Facts and Comparisons, Wolters Kluwer Health, St. Louis MO June 1991 714–717
43. Wilson JD "Vitamin Deficiency and Excess" Chapter 77 in Harrison's Principles of Internal Medicine op. cit. 475
44. ARI Parent Response Tally, ARI Publication 34/August 2004 n=5495, 47% javulás, 49% semmi hatás, 4% rosszabbodó viselkedés.
45. Graef JW, "Heavy Metal Poisoning" Chapt 396 in Harrison's Principles of Internal Medicine Isselbacher et al. eds, 13the Ed., McGraw-Hill (1994) 2465
46. D. Quig, Doctor’s Data, magánbeszélgetés.
47. Toxicological Profile for Mercury, US Department of Health and Human Services, Agency for Toxic Substances and Disease Registry, 1999, section 1.6.
48. Dally A. The rise and fall of pink disease. Soc Hist Med. 1997 Aug;10(2):291–304.
49. Mahaffey KR, Clickner RP, Bocurow CC, Blood Organic Mercury and Dietary Mercury Intake: National Health and Nutrition Examination Survey, 1999 and 2000, Env. Health Persp. 112(5) 562–570.
50. J.G. Hursh, MG Cheian, JJ Vostal, R. Vander Mallie, Clearance of mercury vapor inhaled by human subjects. Arch. Environ. Health 31:302–309 (1976).
51. J.E. Patterson, B.G. Weissberg, P.J. Dennison. Mercury in human breath from dental amalgams. J. Den. Res 60 (1981) 1668–1671.
52. S. Langworth, K-G Kohlbeck, A. Akesson, Sed. Dent J. 12 (1988) 71–72.
53. A. Berglund Estimaton by a 24-hour study of the daily dose of intra-oral mercury vapor inhaled after release from dental amalgam, J. Dent Res 69 (1990) 1646–1651
54. Thimerosal in Vaccines—An Interim Report to Clinicians (RE9935), American Academy of Pediatrics Policy Statement, Volume 104. Number 3, September 1999, 570–574.
55. Hornig M, Chian D, Lipkin WI Neurotoxic effects of postnatal thimerosal are mouse strain dependent, Mol. Psych. (2004) 9(9):833–45.
56. Bernard S, Enayati A, Redwood L, Roger H, Binstock T. Autism: a novel form of mercury poisoning, Med. Hypotheses 56(4): 462–471, 2001.
57. Holmes AS, Blaxill MF and Haley BE (2003) ‘Reduced Levels of Mercury in First Baby Haircuts of Autistic Children’, Int. J. Toxicology 22(4) 277–285.
58. Adams JB, Mercury and Autism, prezentáció az Autism Society of America éves találkozóján 2004 júliusában.
59. Bradstreet J, Geier DA, Harrison HH, Kartzinel JJ, Clark AD, Adams JB, Geier MR. An Evaluation of the Relationship between Thimerosal, Childhood Developmental Disorders and Biological Markers for Mercury Susceptibility, bemutatása folyamatban.
60. Audhya T, Nutritional Abnormalities in children with Autism, AutismOne konferencia Chicagóban, IL, 2004 májusában.
61. Haley B, prezentáció a 2004. szeptemberi DAN! konferencián, San Diego, CA.
62. Adams JB, A Review of the Autism-Mercury Connection, Conference Proceedings of the Annual Meeting of the Autism Society of America, July 2004.
63. Ip P, Wong V, Ho M, Lee J, Wong W Mercury exposure in children with autistic spectrum disorder: case-control study. J Child Neurol. 2004 Jun;19(6):431–4.
64. Adams J.B., Holloway C.E., George F, Quig D., Toxic Metals and Essential Minerals in the Hair of Children with Autism and their Mothers, bemutatása folyamatban.
65. Geier DA, Geier MR. An assessment of the impact of thimerosal on childhood neurodevelopmental disorders. Pediatr Rehabil. 2003 Apr–Jun;6(2):97–102.
66. Geier MR, Geier DA. Neurodevelopmental disorders after thimerosal-containing vaccines: a brief communication. Exp Biol Med (Maywood). 2003 Jun;228(6):660–4.
67. Geier M.R. and Geier D.A., Thimerosal in Childhood Vaccines, Neurodevelopment Disorders, and Heart Disease in the United States, J. American Physicians Surgeons 8(1) 6–11 2003.
68. Andrews N, Miller E, Grant A, Stowe J, Osborne V, Taylor B.Thimerosal exposure in infants and developmental disorders: a retrospective cohort study in the United kingdom does not support a causal association. Pediatrics. 2004 Sep;114(3):584–91.
69. Hviid A, Stellfeld M, Wohlfahrt J, Melbye M. Association between thimerosal-containing vaccine and autism. JAMA. 2003 Oct 1;290(13):1763–6.
70. Madsen KM, Lauritsen MB, Pedersen CB, Thorsen P, Plesner AM, Andersen PH, Mortensen PB. Thimerosal and the occurrence of autism: negative ecological evidence from Danish population-based data. Pediatrics. 2003 Sep;112(3 Pt 1):604–6.
71. Stehr-Green P, Tull P, Stellfeld M, Mortenson PB, Simpson D. Autism and thimerosal-containing vaccines: lack of consistent evidence for an association. Am J Prev Med. 2003 Aug;25(2):101–6.
72. Verstraeten T, Davis RL, DeStefano F, Lieu TA, Rhodes PH, Black SB, Shinefield H, Chen RT. Safety of thimerosal-containing vaccines: a two-phased study of computerized health maintenance organization databases. Pediatrics. 2003 Nov;112(5):1039–48.
73. Zabinski Z: The activity of erythrocyte enzymes and basic indices of peripheral blood erythrocytes from workers chronically exposed to mercury vapors, Toxicology & Industrial Health 2000 Feb;16(2):58–64.
74. Gerr F, Frumkin H, Hodgins P: Hemolytic anemia following succimer administration in a glucose-6-phosphate dehydrogenase deficient patient, Journal of Toxicology – Clinical Toxicology 1994;32(5):569–75.
75. Zabinski Z: The activity of erythrocyte enzymes and basic indices of peripheral blood erythrocytes from workers chronically exposed to mercury vapors, Toxicology & Industrial Health 2000 Feb;16(2):58–64.
76. Woods JS, Fowler BA: Renal porphyrinuria during chronic methyl mercury exposure, Journal of Laboratory & Clinical Medicine 1977 Aug;90(2):266–72.
77. Woods JS: Altered porphyrin metabolism as a biomarker of mercury exposure and toxicity, Canadian Journal of Physiology & Pharmacology 1996 Feb;74(2):210–215.
78. Vinay SP, Raghn KG, Sood PP: Dose and duration related methylmercury deposition, glycosidase inhibition, myelin degeneration and chelation therapy, Cellular and Molecular Biology, 1990; 36(5):609–23.
79. Gong Z, Evans HL: Effect of chelation with meso-dimercaptosuccinic acid (DMSA) before and after the appearance of lead-induced neurotoxicity in the rat, Toxicology & Applied Pharmacology, 1997 Jan; 144(2):205–14.
80. McCourtie J, Douglas LJ: Relationship between cell surface composition of Candida albicans and adherence to acrylic after growth on different carbon sources, Infection & Immunity 1981 Jun; 32(3):1234–41.
81. Burke V, Gracey M: An experimental model of gastrointestinal candidiasis, Journal of Medical Microbiology, 1980 Feb; 13(1):103–10.
82. Jeske J, et al: Evaluation of therapeutic efficacy of ketoconazole and itraconazole in the treatment of alimentary tract candidiasis, Medical Science Monitor, 1999 5(1):141–145.
83. Metzger S, Hoffman H: Fluconazole-resistant Candida specimens from HIV-infected patients with recurrent Candida stomatitis: Crossresistance to itraconazole and ketoconazole, Mycoses, 1997 Supp. 40(1):56–63.
84. Velentin A, et al: Comparative resistance of Candida albicans clinical isolates to fluconazole and itraconazole in vitro and in vivo in a murine model, Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 1996 40(6):1342–1345.