Narodil se 7. září 1951 v New Yorku. V brzkém věku začal studovat klasickou hudbu, hru na piano, housle a trumpetu. Když se rodina přestěhovala do San Francisca, začal svou profesionální kariéru jako trumpetista v Oaklandu, Symfonií a Opeře San Francisca. Během hudební revoluce v 60. letech opustil pole klasické hudby. " Poslední rok na střední škole jsem zatvrzele sbíral jazzové desky Milese Davise, Freddie Hubbarda a Johna Caltraneho. Jazz byl mojí první opravdovou láskou. Našel jsem se v něm. Chtěl jsem ho studovat a hrát." Později se Isham připojil k rockové skupině Sons of Champlin a jezdil na turné se skupinou Beach Boys. Šest let nahrával desky s legendárním členem skupiny Doors Van Morrisonem. V letech 1976 a 1978 nahrál dvě jazzová alba pro společnost ECM. Svou sólovou dráhu zahájil v roce 1983 deskou Vapor Drawings.

Jako málo který filmový skladatel se může pochlubit spoluprací se skupinou Rolling Stones nebo zpěvákem Brucem Springsteenem. Ve filmové hudbě dosáhl nejvyšší mety soundtrackem k filmu Teče tudy řeka (A River Runs Through It), za který byl nominován na Oscara a Grammy a hudbou k filmu Nell, za který byl nominován na Zlatý Glóbus. Naopak musel být zklamán, když producenti odmítli použít jeho hudbu ve Vodním světě (Waterworld) a nahradili jej J.N.Howardem. V paměti televizních diváků však nikdy nebude zapomenuto jeho hlavní téma k seriálu Chicago Hope, ze které byl nominován na cenu Emmy. V diskusích o filmové hudbě není Ishamovi věnován dostatečný prostor. Sám se cítí přece jenom víc jazzmanem než filmovým skladatelem. Proto by nás ani neměl překvapit jeho komentář k poslednímu jazzovému albu Blue Sun: " Co je zvláštní, teprve za 25 let mého soužití s hudbou poprvé nahrávám ten druh hudby, který mě inspiroval k tomu, abych se stal profesionálním muzikantem." Isham chtěl ve svém díle citovat klasiku Milese Davise Kind of Blue. Kritiky byly většinou velmi příznivé.

V jižní Kalifornií si nechal Isham postavit vlastní nahrávací studio. Protože se začalo stavět v prosinci, stavitel musel přestát několik bouřek, lijáků a vichřic. 26 týdnů musel Mark čekat než bylo studio hotové.