|
|
|
Vedlegg 1 til IK-29/87
Fastsatt av Helsedirektoratet 20. juli 1987.
Disse retningslinjene gjelder all legemiddelproduksjon for lagerhold i apotek. Basis for reglene er de retningslinjer for god tilvirkningspraksis (GMP) som gjelder innen Pharmaceutical Inspection Convention (PIC), men modifisert slik at de kan anvendes i apotek.
Retningslinjene inneholder de viktigste prinsippene for god tilvirkningspraksis hvor hensikten er å sikre kvaliteten av apotekfremstilte legemidler. Det er adgang til å anvende alternative metoder og prosedyrer enn de som er beskrevet når det kan dokumenteres at kvaliteten blir like god eller bedre.
Apoteklovens paragrafer 5, 6 og 31 gir generelle bestemmelser om apotekenes rett til å tilvirke legemidler, herunder adgangen til å selge av egen tilvirkning til andre apotek.
Forskrift om tilvirkning av legemidler i apotek av 20. juli 1987, gir nærmere vilkår for apotekenes tilvirkning, herunder bestemmelser som gjelder legemiddelgrupper, med særlige krav til kontroll. Dessuten kommer følgende retningslinjer fortsatt til anvendelse:
Retningslinjer for produksjonshygiene av 31. mars 1971 og Retningslinjer for fastsettelse av legemidlers holdbarhet og tidsbegrensning av legemidlers lagring i apotek, av 25. august 1982.
I disse retningslinjer brukes nedenstående uttrykk med følgende betydning:
Tilvirkning: Alle operasjoner som inngår i produksjon og kontroll fra mottak av råvarer til godkjenning av ferdigpreparat.
Råvare: Alle kjemiske utgangsmaterialer som anvendes i tilvirkningen, også mellom - eller bulkprodukter som mottas fra annen tilvirker.
Mellomprodukt: Produsert materiale som må gjennomgå en eller flere delprosesser for å bli ferdigpreparat.
Bulkprodukt: Et mellomprodukt som må fylles, pakkes eller etiketteres for å bli ferdigpreparat.
Ferdigpreparat: Farmasøytisk produkt som har gjennomgått alle trinn i fremstillingen, og som er kontrollert og frigitt for bruk.
Batch: En definert mengde produkt som blir produsert i en prosess eller en serie prosesser, slik at det forventes å bli homogent.
Batchnummer: En entydig betegnelse, f.eks. tallnummer, for en bestemt batch.
Standard operasjonsprosedyre: En detaljert beskrivning av en teknisk fremgangsmåte som gjelder et ledd i tilvirkningen. Forkortes gjerne "SOP".
Karantene: Uttrykk for at en vare ikke må brukes før en godkjennelse har funnet sted.
Produksjonsapotek: Apotek som har tilvirkertillatelse for salg til andre apotek av bestemte legemiddelgrupper eller enkeltpreparater.
1.1 Legemiddeltilvirkning skal foretas av en ansvarshavende som er godkjent av Helsedirektoratet. I apotek vil dette være apotekinnehaver eller apotekbestyrer.
1.2 Ansvarsområder og organisatoriske forhold skal være klarlagt i stillingsinstrukser.
1.3 Ansvaret for produksjon og kvalitetskontroll skal normalt vare tillagt to forskjellige farmasøytiske kandidater. Apotekeren kan være den ene. I særlige tilfeller kan person med annen faglig bakgrunn godkjennes.
1.4 Det bør legges vekt på undervisning, trening og etterutdannelse av produksjons- og kontroll- personale. Det bør også legges vekt på instruksjon av annet personale (rengjøring, service).
1.5 Retningslinjer vedrørende personlig hygiene og forholdsregler ved smittsomme sykdommer skal finnes i egen hygieneinstruks. (Jfr. pkt. 4).
Kommentarer: Organisasjonsplan og stillingsinstrukser bør utarbeides for alle operasjonskategorier.
De to farmasøyters ansvarsområder må være klart avgrenset i forhold til hverandre, og bundet av skriftlige instrukser. Inndeling av ansvarsområder på denne måten innebærer ikke at den ansvarlige må være til stede under hele fremstillingsperioden. Produksjonsfarmasøyten kan overlate selve fremstillingen av et preparat til en person med tilstrekkelig produksjonserfaring, f.eks. en erfaren apotektekniker, så lenge han/hun på forhånd har lagt arbeidet til rette og veiledet vedkommende.
I perioder da det ikke finnes to farmasøytiske kandidater i apoteket eller forholdene for øvrig tilsier det, kan produksjonsfarmasøyten være reseptar eller tilsvarende. En apoteker bør normalt ikke ha ansvar for kvalitetskontrollen med mindre det ikke finnes andre farmasøytiske kandidater i apoteket.
Godkjennelse av person med annen faglig bakgrunn bør skje i samråd med Helsedirektoratet.
Ved produksjonsfarmasøytens eller kontrollfarmasøytens fravær kan det utpekes stedfortredere. Hvem som skal være stedfortreder, bør da være fastlagt skriftlig.
2.1 Lokalene skal være utformet og dimensjonert slik at det er minst mulig risiko for sammenblanding av produkter og for krysskontaminasjon.
2.2 Lokalene skal være tilstrekkelig belyst, oppvarmet og ventilert. Luftens renhetsgrad (filtrerings- grad) og utskiftingsfrekvens må vurderes mot art og omfang av produksjonen.
2.3 Lokalene bør ha sluser som atskiller lokalene fra de øvrige apoteklokalene. I slusene skal personalet kunne skifte arbeidstøy, og det skal være mulig å kunne sanere og rengjøre gods. Der det ikke er mulig å etablere egen sluse, er minimums- kravet en barriere eller markering i gulvet der skifte av arbeidstøy kan foretas.
2.4 Lokalene skal være utformet og overflatebehandlet slik at alle hygieneinstrukser kan følges, jfr. pkt. 4.
Kommentarer: Krav til luftkvaliteten i produksjonsrommene vil avhenge av produksjonen.
For apotekenes produksjonslokaler bør det tilstrebes et system som gir et kontrollert inntak av filtrert luft og en kontrollert utsuging av luft.
Det bør tilstrebes at produksjonslokalene har overtrykk i forhold til omgivelsene. Der det ikke er mulig å etablere et eget system for luftinntak til produksjonslokalene, vil det i mindre lokaler som regel kunne oppnås en tilfredsstillende luftkvalitet med kontinuerlig drift av en LAF-benk i lokalene.
Produkter som innebærer en særlig kontaminasjonsrisiko for omgivelsene (droger, støvende produkter, konsentrerte syrer og baser) bør håndteres i avtrekk eller punktavsug. Se også pkt. 6.7.
Krav til luftkvaliteten i produksjonsapotekene vil være strengere enn for andre apotek. For produksjonsapotekene bør følgende krav oppfylles:
Produksjonslokaler til ikke-sterile produkter og innerste del av gods- og personsluse til disse lokalene, samt ytre del av gods- og personsluse for steril produksjon: Filteret skal filtrere fra minst 95% av alle partikler større en 5 um. Optimal utskiftingsfrekvens er normalt 5-10 ganger/time, avhengig av lokalenes utforming, utstyr og innredning, soloppvarming m.v. For sterk ventilasjon kan føre til utilsiktede virveldannelser.
Tilvirkning av sterile og aseptisk fremstilte produkter og legemidler til bruk ved sårbehandling bør foregå i eget rom, kalt sterilrom. Luften i sterilrommet og innerste del av gods- og personalsluse til dette skal være HEPA-filtrert. Utskiftingsfrekvensen bør være 5-20 ganger/time, avhengig av samme forhold som nevnt ovenfor.
Disse anbefalingene vil også være aktuelle ved apotek som har særlig stor produksjon, f.eks. mange sykehusapotek.
Der produktene innebærer en særlig kontaminasjonsrisiko for omgivelsene (droger, støvende produkter) skal lokalene ha undertrykk i forhold til omgivelsene.
For alle apotek gjelder det at spesielle preparater der det inngår stoffer som kan innebære helsefare (miljø og helsefarlige stoffer, cytostatika, hormoner, antibiotika) bør håndteres i avtrekk/sikkerhetsbenk i rom uten overtrykk. Cytostatika som håndteres regelmessig, skal tilberedes i egne rom, jfr. Forskrifter for håndtering av cytostatika, fastsatt av Direktoratet for arbeidstilsynet, 18 desember 1980.
Hensikten med opprettelse av sluser er, ved siden av å gi personalet et sted å skifte arbeidstøy og håndtere gods, å skape en buffersone mellom rom av to forskjellige renhetsklasser og få gjennomført effektive bevegelsesrestriksjoner.
Vedlikeholdsstatus i produksjonslokalene bør kontrolleres jevnlig. Ventilasjonsanlegg skal ha faste periodiske ettersyn. Produksjonsapotek bør kontrollere luftkvaliteten i lokalene regelmessig. Jfr. kommentar til pkt. 4.
3.1 Utstyret skal være dimensjonert og utformet slik at det er velegnet til produksjon. Det skal være lett å rengjøre.
3.2 Det skal finnes skriftlige instrukser for bruk, ved- likehold og kontroll av produksjonsutstyr, f.eks. destillasjonsanlegg, autoklaver, tørrsterili- satorer, fylleutstyr, LAF-benk osv. Det skal føres oversikter over periodiske kontroller.
3.3 Måle- og veieutstyr både til produksjon og kontroll skal kalibreres og kontrolleres regelmessig. Det skal føres oversikter over periodiske kontroller.
3.4 Utstyr og prosedyrer som brukes i forbindelse med aseptisk arbeid, skal periodisk kontrolleres ved hjelp av egnet mikrobiologisk metode.
Kommentar: Hyppigheten av de angitte kontroller avhenger av utstyrets beskaffenhet og art og omfang av tilvirkningen. Produksjonsapotekene bør utarbeide eget program for kalibrering av produksjons- og kontrollutstyr. Elektroniske vekter bør alltid kontrolleres før dagens produksjon, f.eks. med justert loddsats.
4.1 Det skal finnes skriftlige hygieneinstrukser til- passet apotekets aktiviteter og lokale forhold.
Instrukser skal fastlegge prosedyrer for rengjøring av lokaler og utstyr, håndtering av råvarer og produkter, personlig hygiene, hygienisk arbeids- teknikk, bruk av arbeidstøy og personsluse, samt forholdsregler ved smittsomme sykdommer.
4.2 Hygieneinstruksene skal regelmessig gjennomgås og følges opp av hele personalet.
Kommentar: Rengjøringsinstrukser for maskiner kan inkluderes i bruks- og vedlikeholdsinstruksen for hver enkelt maskin.
Instruksen for personlig hygiene skal inneholde rutiner for håndvask, omkledning, bruk av smykker, make-up, lommetørklær, spising og røyking, og klesskift for gjester og servicefolk.
Med arbeidstøy menes her både frakk (evt. frakk/bukse), hodebekledning og fottøy. Dette arbeidstøyet skal bare brukes i produksjonslokalene og skal merkes på en slik måte at forveksling unngås.
For produksjonsapotekene skal det også finnes instrukser for kontroll av lokaler (luftprøver, kontaktprøver).
5.1 Det skal finnes en maskinskrevet hovedforskrift for hvert preparat og for hver standard batch. Hoved- forskriften skal bestå av:
- preparasjonsforskrift
- dispenseringsforskrift
- kontrollforskrift.
5.2 Hovedforskriften skal være detaljert utformet og tilpasset det personalet som skal følge den. De ulike kontrollpunkter under fremstillingen skal tydelig angis. Jfr. pkt. 7, kvalitetskontroll.
5.3 Hovedforskriften skal være kontrollert og signert av ansvarshavende for produksjon og kontroll. Hovedforskriften skal ikke inneholde håndskrevne rettelser eller kommentarer. Ved forandringer i hovedforskriftene skal disse skrives på nytt. Hovedforskrifter som ikke lenger er i bruk, skal oppbevares like lenge som arbeidsseddel fra siste produksjon, jfr. pkt. 5.7.
5.4 Arbeidsseddel for den enkelte batch skal være en kopi av den aktuelle del av hovedforskriften, laget slik at overføringsfeil elimineres.
Arbeidsseddelen skal inneholde:
- preparatets navn og batchnummer
- detaljert fremstillingsforskrift
- kontrollnummer for anvendte råvarer
- datoer for de ulike trinn i fremstillingen med signatur for operatør og evt.
kontrollør
- opplisting av aktuelle prosesskontroller, herunder utbyttekontroll og kontroll
med etikettering
- datert underskrift av produksjonsfarmasøyt
- kjemiske, fysikalske og evt. mikrobiologiske analyseresultater
- dato for godkjennelse av preparat og underskrift av kontrollfarmasøyt.
5.5 Når produksjonen er en dispensering av råvare eller bulkprodukt, skal hovedforskriften bestå av:
- dispenseringsforskrift
- kontrollforskrift
5.6 Det skal hver dag føres produksjonsjournal og dispenseringsjournal.
5.7 Arbeidssedler og evt, annen dokumentasjon oppbevares i minst 5 år. For preparater som har 5 års holdbarhet, oppbevares dokumentasjonen i minst ett år utover preparatets holdbarhetstid.
Kommentar: Det er ikke lenger krav om at det skal benyttes fastsatte kort til preparasjonsforskrift og dispensering. Oversikt over hvor mye som produseres av et bestemt preparat, kan f.eks. føres på baksiden av hovedforskriften, eller i egne kartotek. Hovedforskrifter som tas ut av bruk, skal tydelig merkes "ikke gyldig" med dato og underskrift av kontrollfarmasøyt.
6.1 Generelle prosedyrer under produksjon bør beskrives skriftlig som standard operasjonsprosedyre (SOP).
6.2 Produksjonen skal foregå etter hovedforskriften og de aktuelle SOP og andre instrukser.
6.3 Under produksjonen skal preparasjonskar og produksjonsutstyr være tydelig merket med produktets navn og batchnummer.
6.4 Alle avdelinger skal dobbeltkontrolleres. Der veieutstyret med printer anvendes, kan printer- utskriften være den ene kontrollen.
Det bør til vanlig bare være ett produkt av gangen under arbeid i samme lokale. Er det nødvendig at flere produkter bearbeides samtidig, skal produk- sjonslinjene skjermes slik at de ikke krysser hverandre.
6.5 Før produksjonsstart skal arbeidssone og utstyr være klargjort slik at det ikke finnes rester fra tidligere eller annen produksjon som kan føre til forveksling eller kontaminasjon. Klargjøringen skal dokumenteres.
Det må vises særlig aktpågivenhet for å hindre forveksling under dispensering og etikettering.
6.6 Beholdere som inneholder mellomprodukter og bulk- varer skal merkes med entydig navn og batchnummer, og oppbevares forsvarlig.
6.7 Drogeekstraksjoner eller drogeblandinger må kun tilvirkes i begrenset mengde på grunn av faren for kontaminasjon av lokaler m.v. Slike produkter bør i størst mulig utstrekning kjøpes fra sentrale produksjonsanlegg som har Helsedirektoratets til- latelse for slik tilvirkning.
Kommentar: Planleggingen av produksjon bør ta sikte på å unngå at flere produkter produseres parallelt, med mindre effektiv avskjerming kan gjennomføres.
Der det er mest hensiktsmessig kan en SOP inkorporeres i en hovedforskrift.
Dobbeltkontrollen av avveininger omfatter også identitet av råvaren. Skal printerutskriften godkjennes som kontroll, må derfor råvarens identitetsnummer inngå sammen med vekten.
Rester av tidligere produksjon som skal være fjernet, kan være både preparatrester, etiketter, råvarerester osv.
7.1 Apoteket skal ha en etablert kvalitetskontroll- funksjon, jfr. pkt. 1.3. Den ansvarshavende farma- søyt for kvalitetskontrollen er den eneste som kan frigi et produkt for bruk i produksjonen jfr. pkt. 7.2) eller for salg.
7.2 Kontrollfarmasøyten er ansvarlig for mottaks- kontroll av råvarer, emballasje og etiketter. Varene skal holdes i karantene inntil de er frigitt for bruk i produksjonen.
Retningslinjer for dette skal finnes i egen instruks.
7.3 Kvalitetskontrollen skal dessuten omfatte kontroll av produksjonen, analyse (herunder prøvetaking), referanselager, oppfølging av reklamasjoner.
7.4 Der det kreves en kvantitativ, en mikrobiologisk eller eventuelt en annen sluttkontroll av et preparat, kan utenforstående laboratorier benyttes til analyseoppdrag i den utstrekning forholdene gjør det nødvendig. Beslutning om frigivelse kan ikke overlates til andre, jfr. Pkt. 7.1.
7.5 Mengde ferdig produkt skal vurderes mot teoretisk utbytte, forbruk av råvarer, etiketter og emballasje. Ved store eller unormale avvik som kan være av betydning for kvaliteten av produktet, skal ikke preparatet frigis for salg uten at det er funnet en akseptabel forklaring på avviket.
7.6 Når det tas ut referanseprøver av ferdigpreparater skal disse lagres ved korrekt oppbevaringstemperatur for preparatet. Prøvene oppbevares like lenge som arbeidsseddelen, jfr. pkt. 5.7.
Kommentar: Renset vann må anses som en særlig viktig råvare og skal kontrolleres regelmessig. For et apotek vil etablerte sentrale kontrolltiltak være tilfredsstillende. Produksjonsapotek og andre med stor produksjon bør ha hyppig kontroll av renset vann, vurdert ut fra produksjonens art og omfang.
Råvarer, emballasje og etiketter som holdes i karantene skal merkes slik at de tydelig skiller seg ut fra tilsvarende varer som er frigitt for bruk, alternativt oppbevares i fysisk atskilt karantenelager.
En råvare som anskaffes i identitetsgarantert pakning fra Norsk Medisinaldepot, kan frigis uten egen kjemisk identi- tetsprøve.
Det skal føres en kronologisk liste over råvarer som mottas med dato for kontroll og frigivelse. Det råvarekontroll- nummer som påføres arbeidsseddel, skal gjøre det mulig å tilbakespore varen til den aktuelle råvarebatch hos leverandør. Norsk Medisinaldepots analysenummer kan f.eks. brukes.
Anbruddsdato bør påføres pakninger med råvarer som fortsatt er i bruk, spesielt når anbrudd har betydning for holdbar- het.
Ifølge forskrift om tilvirkning av legemidler i apotek, er det med visse unntak ikke krav til analytisk og/eller mikrobiologisk sluttkontroll i apotek. Kravet om beslutningsmyndighet for frigivelse for salg, jfr. pkt. 7.1, basert på vurdering av batchdokumentasjonen og eventuelle forenklede prøver, gjelder for alle apotek. Produksjonsapotek som i tillegg til serviceproduksjonen har annen produksjon for lokalt salg, vil for denne delen av produksjonen kunne følge reglene for apotek med hensyn til krav til sluttkontroll.
Referanseprøver: Produksjonsapotekene skal føre referanse- lager av alle preparater som er i rutinemessig produksjon. Når det gjelder preparater som forhandles som bulkvare, kan mengde prøve tilpasses det som kreves til å kontrollere preparatet.
Det er ikke krav om at apotek skal ha referanselager. Likevel anbefales det at apotek med særlig omfattende produksjon, f.eks. enkelte sykehusapotek, fører referanse- lager av viktige preparattyper.
8.1 Før frigivelse for salg skal ferdigpreparater holdes atskilt i karantene.
8.2 Det skal finnes instrukser for behandling av reklamasjoner på preparater av apotekets egen produksjon. Reklamasjoner skal straks undersøkes og nødvendige tiltak settes i verk. Hvis det er fare for at preparatet kan ha skadelig effekt, f.eks. på grunn av produksjonsfeil eller nedbryting av virkestoff, skal dette meldes til Helsedirektoratet.
Kommentar: Produksjonsapotekene skal føre kundekartotek som muliggjør en rask tilbakekallelse av produkter.
Karantenelagre kan innrettes på forskjellige måter, enten som separate lagre eller sammen med lagre av frigitte produkter. Lager av produkter som holdes i karantene skal merkes slik at de tydelig skiller seg ut fra frigitte produkter.
Kravet om å melde reklamasjoner til Helsedirektoratet gjelder også om det bare foreligger mistanke om feil som vil kunne ha betydning for pasientens helse, altså situasjoner hvor det kan være nødvendig med rask reaksjon.
Meldeplikten gjelder selvsagt også om slike feil oppdages i apoteket, uten at det er kommet inn reklamasjon.
Instruksene må opplyse hvem i apoteket som har ansvar for oppfølging av reklamasjoner.
Anne Alvik
fungerende helsedirektør
Bjørn Jøldal
