El Observatorio de Barlovento Volumen 1, Número 3 agosto, 2000

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El Cromosoma 21

por: Arambilet/OB.

Para los científicos, el reciente análisis génetico avanzado del cromosoma número 21 marca un hito en la investigación genética. El logro científico es significativo. Fuera de los laboratorios significa que está más cerca el día en que existan mejores tratamientos para los niños que sufren del síndrome de Down.

Es definitivamente alentador pensar que puedan haber soluciones concretas a complicaciones médicas anteriormente nebulosas.

Los seres vivos están formados por millones de células; cada célula contiene en su interior un número determinado de cromosomas (que varía según la especie); en los seres humanos el número normal de cromosomas es 46.

Cada cromosoma está formado por ADN (ácido desoxiribonucleico), el cual tiene forma de hélice, con dos tiras entrecruzadas; a su vez, el ADN está formado por moléculas llamadas “bases” que pueden ser de 4 tipos diferentes: adenina, guanina, citosina o timina; los seres humanos tienen 3 billones de pares de bases.

Diferentes secuencias en las bases constituyen los genes, los cuales contienen las instrucciones precisas para el funcionamiento del organismo, desde el color del cabello y los ojos, hasta características de la personalidad; cada cromosoma contiene miles de genes.

Los científicos involucrados en el Proyecto del Génoma Humano, el más grande esfuerzo internacional centrado en la identificación de todo el mapa genético del cuerpo humano, anunciaron que han descifrado uno de los cromosomas más molestos del cuerpo humano.

Al Cromosoma 21, el segundo en ser descubierto por completo (el primero descifrado fue el número 22), se le asocia con los males de Lou Gehrig, Alzheimer y el síndrome de Down. Los niños que nacen con el síndrome de Down tienen tres copias del cromosoma en lugar de dos, algo cuya razón los científicos llevan años tratando de averiguar. También se han esforzado por entender exactamente cuáles genes del cromosoma restante provocan los 80 síntomas relacionados con la enfermedad.

El Sindrome de Down (SD) es la condición cromosómica más frecuente, existiendo uno por cada 700 recién nacidos. Como lo describió el médico inglés J.L.H. Down en 1866 (Down, 1866), los niños con SD presentan rasgos físicos característicos y un déficit intelectual variable. En el manejo clínico de los niños Down, el médico pediatra cumple un rol muy importante junto con otros profesionales del área de salud y educación mejorando significativamente la calidad de vida de estas personas.

El descubrimiento de la trisomía del cromosoma 21 en 1959, por el médico pediatra francés, Dr. Jerome Lejeune, reveló la causa más común del SD (Lejeune et al., 1959). Alrededor del 95 % de los niños con SD presenta una trisomía 21 libre y completa. El cromosoma 21 extra proviene de alguno de los gametos (mayoritariamente de la madre) por error en la separación (disyunción) de los cromosomas durante la gametogénesis (Antonarakis et al., 1991). Un 4 % de los niños con SD se debe a una alteración estructural del cromosoma 21: ya sea una translocación de un cromosoma 21 a otro cromosoma (comunmente al cromosoma 14 o 15), o una duplicación de una zona pequeña del brazo largo del cromosoma 21 (21q) (Schaffer et al., 1992). El 1% restante de SD se debe a un mosaicismo, es decir, la presencia de una proporción de células normales (con 46 cromosomas) y otra trisómica (con 47 cromosomas o con 46 cromosomas y un cromosoma 21 translocado) (Mikkelsen, 1977). Recientemente, se ha determinado que no se requiere la presencia de todo un cromosoma 21 para producir el SD, sino que basta que esté en exceso, una pequeña región del brazo largo del cromosoma 21 (21q22.3, "región crítica") (Korenberg et al., 1990). La región crítica contiene una centena de genes que serían los responsables de los signos físicos e intelectuales del SD (Korenberg et al., 1994).

Desde el punto de vista médico, los niños con SD deben controlarse siguiendo las pautas de supervisión pediátrica corriente con sus respectivas vacunas, lo que se traduce directamente en una mejor calidad de vida de ellos (Health Care Guideliness for individuals with Down Syndrome, 1996). Estos controles son realizados por médicos pediatras apoyados por una serie de especialistas tales como genetistas, neurólogos, cardiólogos, endocrinológos, etc. Ello ha logrado que la expectativa de vida de estos niños sea muy cercana a la población no-Down.

Los niños con SD tienden a tener una estatura menor y un sobrepeso en comparación a los niños sin SD. En los controles pediátricos deben consignarse el peso y talla para construir las curvas individuales de crecimiento. Las alteraciones en las velocidades de crecimiento deben investigarse clínicamente tal como se realiza para el resto de los niños. Existen curvas de crecimiento específicas para niños norteamericanos con SD (Cronk et al., 1988; Palmer et al., 1992). Su utilidad para evaluar el crecimiento de niños Down chilenos es relativa considerando las características propias de la población chilena. Especial cuidado debe tenerse con los posibles problemas de alimentación, que pueden requerir la intervención de especialistas. La constipación es un hallazgo frecuente entre los niños Down y puede requerir el apoyo de un especialista de gastroenterología que determine su etiología y tratamiento.

En las personas con SD, existe habitualmente un déficit intelectual de grado variable (Wiesniewski et al., 1988). Ello se puede poner de manifiesto mediante la aplicación de pruebas que evalúan desarrollo psicomotor o coeficiente intelectual. En estas pruebas los niños Down tienen un desempeño menor. Sin embargo, es necesario notar que no existen pruebas específicas para medir el desarrollo intelectual en niños Down. Por ello, la evaluación del desarrollo psicomotor que realiza el pediatra general es una muy buena aproximación. El desarrollo psicomotor y el rendimiento intelectual que en la actualidad logran los niños Down es significativamente mejor que antiguamente, debido principalmente a los programas de estimulación precoz (particularmente en el primer año de vida, con énfasis en los problemas de marcha, desarrollo motor fino y grueso, lenguaje y comunicación y desarrollo personal y social, a cargo de un conjunto multidisciplinario de profesionales, tales como kinesiólogos, terapuetas ocupacionales, educadores diferenciales, fonoaudiólogos, sicólogos, entre otros). Los Centros de Estimulación corresponden a organizaciones de invaluable ayuda para los niños Down. Desde el punto de vista educacional conviene señalar que el consenso entre los especialistas es que los niños Down debieran educarse en jardines infantiles, escuelas y colegios normales (integrados) hasta donde sea posible, procurando tener siempre un apoyo adicional en instituciones especiales, tales como escuelas diferenciales. Uno de los proyectos educacionales de mayor impacto en la actualidad, corresponde al llamado "Proyecto Roma". Cuando deban dejar la educación normal es aconsejable su incorporación a Talleres laborales a cargo de especialistas.

Un problema particular que presentan las personas con SD es su dificultad en el lenguaje (Kumin, et al., 1995). Por ello, es esencial el apoyo fonoaudiológico precoz.(1)

"Con una descripción completa del gen en el cromosoma sobrante (la tercera copia del cromosoma 21) se unen todas las piezas del rompecabezas", dijo Roger Reeves, uno de los geneticistas residentes en la Universidad John Hopkins. "Es una ayuda tremenda saber por dónde buscar".

El Proyecto del Génoma Humano comenzó hace 10 años con el objetivo de identificar todos los genes del cuerpo humano. Mediante la decodificación de los genes, los científicos esperan aprender las estructuras de cada proteína, enzima y hormona que envíen señales a los receptores del cuerpo. Básicamente, la decodificación de los genes serviría como un manual eficaz para el cuerpo humano — información fundamental para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades.

Este Proyecto tiene un profundo impacto a nivel ético, legal y social (ELSI), por lo que un monto significativo de sus fondos presupuestarios está dedicado a analizar estas implicaciones. Entre ellas, conviene señalar: el acceso a la información de las características genéticas de las personas por parte de las aseguradoras de salud, las consecuencias del conocimiento del estado de portador de una enfermedad genética que se desarrollará en el futuro, el debate de ideas eugenésicas (aplicación de leyes biológicas para el perfeccionamiento del ser humano) por los estados dueños de la tecnología, las derivaciones segregacionistas y racistas de las nuevas generaciones, el impacto en la conceptualización religiosa y moral de la alteración de la creación como derecho exclusivo y privilegio divino.

El desarrollo del este proyecto se ha favorecido por el gran desarrollo que han tenido las técnicas de Ingeniería Genética. Desde la década del 70, se cuenta con tecnologías de ADN recombinante, que permiten clonar genes humanos en el ADN de bacterias, virus, hongos, lo que facilita que estos microorganismos produzcan millones de copias de este ADN recombinante (clonación de un gen), que contiene el gen humano. Así, es posible clonar genes humanos, que produzcan proteínas con fines terapéuticos, tales como Insulina, factor VIII de coagulación, entre otros.  

Las enfermedades genéticas se deben a alteraciones en los genes, y pueden ser a nivel de un gen, varios genes (poligenes) o muchos genes (cromosomas). La alteración genética puede producir directamente la enfermedad (por ejemplo, el caso de la Hemofilia) o interactuar con factores ambientales (como por ejemplo, la predisposición genética en la etiología de la Hipertensión arterial). Recientemente, se ha mostrado que las afecciones genéticas tambien pueden deberse a impronta genética (expresión diferencial de algunos genes dependiendo de su origen paternal materno o paterno); disomía uniparental (condición en que ambos cromosomas de un par derivan del mismo padre); alteraciones genéticas del ADN mitocondrial (exhiben herencia materna, puesto que las mitocondrias sólo son transmitidas por las madres a su descendencia).

Se estima que aproximadamente el 4-7% de la población presenta un problema genético a lo largo de su vida. En la actualidad, el diagnóstico de una afección genética puede realizarse no sólo en las personas ya nacidas, sino que tambien a nivel prenatal, e incluso a nivel embrionario preimplantacional. En el diagnóstico prenatal, se examinan las células fetales mediante diversas técnicas, tales como: la Amniocentesis (extracción de líquido amniótico, que contiene células fetales, alrededor de la 16a. semana de gestación); la biopsia de vellosidades coriales (extracción de células trofoblásticas a las 8-10 semanas de gestación); estudio de células fetales en la sangre materna; Ultrasonido (visualización ultrasonográfica del feto), etc. El problema ético del diagnóstico prenatal radica en que generalmente su finalidad es el ofrecimiento de aborto a las madres que gestan fetos afectados por enfermedades genéticas. Esto que se ha dado en llamar "aborto terapeútico", no es tal. Se trata, definitivamente de un aborto eugenésico, que mata a aquellas personas que se hayan limitadas por alguna discapacidad. Por ello, es un acto ilícito.

Como consecuencia del desarrollo de las técnicas de Fertilización in vitro, actualmente es posible la manipulación de los embriones humanos, con fines diagnósticos. Hoy en día es posible el diagnóstico genético preimplantacional. No sólo es factible determinar el sexo del embrión fertilizado in vitro ("sexaje de embriones") antes de ser implantado, sino que también se han desarrollado sofisticadas técnicas de diagnóstico molecular, incluso a nivel de desarrollo embrionario tan temprano como es el caso del estado de dos células (blastómeros). Ello con el fin de pesquisar enfermedades genéticas y realizar así implantación de sólo aquellos embriones sanos ("selección embrionaria").

Hasta hace poco tiempo, a los pacientes afectados por enfermedades genéticas sólo era posible ofrecerles medidas paleativas, tales como dietas de eliminación (fenilalanina en Fenilcetonuria); suplementación de cofactores (Factor VIII de la coagulación en Hemofilia), etc. Sin embargo, como consecuencia del conocimiento biológico alcanzado en la actualidad, ya se están ensayando Terapias Génicas, para intentar curar definitivamente algunas afecciones genéticas. En terapia génica se usa la tecnología del DNA recombinante para corregir un gen defectuoso, y ojalá reemplazarlo por el gen normal, en forma permanente. De acuerdo al tipo de célula a la que está dirigida, la Terapia Génica puede ser: a) de tipo somática, que tiene validez sólo para el individuo que la recibe y para la que existe gran concenso en su utilidad y b) de tipo germinal, que no sólo modificaría la información genética del individuo que la recibe, sino que él transmitirá esa modificación a sus descendientes, con insospechadas consecuencias, por lo que ella tiene grandes reservas éticas y es censurada por la inmensa mayoría de científicos.

Actualmente, ya se están llevando a cabo varios intentos clínicamente controlados de terapia génica humana. Entre ellos destaca, el caso de la Inmunodeficiencia Severa Combinada, que clínicamente se traduce en frecuentes y graves episodios de cuadros infecciosos ("niños en burbujas"), debido a la falla genética de los mecanismos inmunológicos de defensa frente a las infecciones, como ocurre con las alteraciones en el gen que codifica para la enzima Deaminasa de adenosina (ADA). En este caso, la terapia génica consiste en la administración in vitro del gen normal de la enzima ADA a células extraídas de la médula ósea de los pacientes (que poseen el gen ADA alterado). Luego, las células enfermas que han incorporado el gen normal, son devueltas al paciente. Los resultados hasta la fecha son alentadores.

La tecnología de la Ingeniería Genética actual, ha permitido manipular genéticamente el cigoto de modo de introducirle genes que se expresarán en todas los tejidos derivados de este cigoto. Cuando esta tecnología se aplica a animales se obtienen los organismos transgénicos. Uno de los casos más espectaculares fue la obtención de "superatones transgénicos", que se realizó de la siguiente forma: luego de la fecundación, a uno de los pronúcleos de ratón se injectó el gen humano de la hormona de crecimiento. Dado que, todas las células derivadas de este cigoto tienen dos genes de hormona de crecimiento (el propio del ratón y el transgen humano), los animales obtenidos son más grandes que los ratones normales. (1)

Uno de los aspectos especialmente sorprendentes de la reciente investigación fue el hecho de que el cromosoma recién identificado parece tener muy pocos genes en comparación con los demás. Los científicos localizaron sólo 225 genes en el cromosoma 21, mientras que el segundo cromosoma del cuerpo humano tiene el doble. Puede que esto signifique que el cuerpo humano está codificado con menos genes de lo que se pensaba originalmente. Los científicos habían calculado que el ser humano portaba 100.000 genes, pero en realidad esa cifra podría ser tan baja como 40.000.

Los científicos esperan poder describir el rol que juega cada uno de los 225 genes en el cromosoma 21. Esto podría resultar en el desarrollo de tratamientos de terapia genética que alivien o quizás prevengan los síntomas de enfermedades vinculadas a este cromosoma.

El próximo paso será averiguar cómo desactivar aquellos genes o de alguna manera contrarrestarlos con tratamientos aplicables, en la próxima década.

Es importante entender que históricamente la aplicación médica posterior a los descubrimientos tiene procesos de implantación a mediano y largo plazo.

Cuando se conoce una enfermedad — sea posible cambiarla o no — se puede lidiar con ella con más eficacia.

La esperanza de cura, en cualquier punto del tortuoso trayecto, es alimento del alma.

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