Παρά τις σημαντικές προόδους που έχουν γίνει γενικώς στην χημειοθεραπεία (ΧΜΘ) και την χρησιμοποίηση πολλών νέων αντινεοπλασματικών παραγόντων, την τελευταία δεκαετία, τα αποτελεσματικότερα φάρμακα για τον καρκίνο (Ca) του παχέος εντέρου (Π.Ε.) και ανήκουν στην κατηγορία των ΦΛΟΥΟΡΟΠΥΡΙΜΙΔΙΝΩΝ. Από την εισαγωγή στην κλινική πράξη του 5-FU το 1957, δεκάδες χιλιάδες άρρωστοι έχουν αντιμετωπιστεί μ’ αυτό το φάρμακο και έχουν περιγραφεί ανταποκρίσεις από 8% - 85% (1, 2). Παρά την ευρεία χρήση του 5-FU ο άριστος τρόπος χορήγησης και η αποτελεσματικότερη δόση δεν έχουν συμφωνηθεί. Η COG συνέκρινε 4 προγράμματα διαφορετικού τρόπου χορήγησης και δόσης του φαρμάκου (3). Διαπίστωσαν ότι η ενδοφλέβια (ΕΦ) χορήγηση 5-FU, 12 mg/kg/d για 5 ημέρες, ακολουθούμενη από 6 mg/kg κάθε 2^η ημέρα για 11 ημέρες και στην συνέχεια από 15 mg/kg/εβδομαδιαίως, έδωσε τα καλύτερα αποτελέσματα (RR=35%), αλλά με σοβαρή τοξικότητα και χωρίς αύξηση της συνολικής επιβίωσης. Γενικώς είναι παραδεκτό ότι με την ενδοφλέβια χορήγηση της φθοριουρακίλης επιτυγχάνονται ανταποκρίσεις 20%, με επιβίωση 6-8 μήνες, ενώ αυτοί που ανταποκρίνονται επιβιώνουν 12–18 μήνες (2). Στη συνέχεια δοκιμάστηκε η συνεχής ενδοφλέβια χορήγηση μέσω ειδικών αντλιών. Οι Lokich και συν έδειξαν ότι η κύρια παρενέργεια στα 300 mg/m²/d συνεχώς είναι η βλεννογονίτις, ενώ το 5% - 25% των αρρώστων παρουσίασαν hand-foot syndrome (4). Οι ανταποκρίσεις ήταν ικανοποιητικές (25% - 50%). Την υπεροχή της συνεχούς ενδοφλέβιας έγχυσης απέδειξαν μελέτες του Mid-Atlantic Oncology Group και του National Cancer Institute of Canada, χωρίς όμως να διαπιστώσουν όφελος στην επιβίωση (5, 6). Εάν στη συνεχή έγχυση προστεθεί εβδομαδιαίως και λευκοβορίνη 20 mg/m² τότε οι ανταποκρίσεις ανέρχονται σε 47% (7), παρά το ότι συγκριτική μελέτη που δημοσιεύτηκε από την Southwest Oncology Group δεν έδειξε υπεροχή για την ομάδα που πήρε και λευκοβορίνη (8).

Άλλα φάρμακα τα οποία έχουν αποδειχθεί δραστικά στη θεραπεία του γενικευμένου Ca παχέος εντέρου είναι οι ΝΙΤΡΟΖΟΥΡΙΕΣ. Ανταποκρίσεις 10% - 15% έχουν αναφερθεί με το BCNU, CCNU, methyl-CCNU και χλωροζοτοκίνη (9). Η κύρια τοξικότητα αυτών των φαρμάκων είναι η μυελοτοξικότητα (κυρίως θρομβοπενία) ενώ με την μακροχρόνια χρήση τους φαίνεται ότι ο κίνδυνος για αιματολογικά νοσήματα στο μέλλον (μυελοδυσπλασία, λευχαιμία) είναι 12.4 φορές περισσότερος από τα άλλα κυτταροστατικά φάρμακα. Η μιτομυκίνη επίσης έχει χρησιμοποιηθεί με ανάλογη αποτελεσματικότητα (10).

Από τα νεώτερα φάρμακα, το πιο διαδεδομένο είναι η ΙΡΙΝΟΤΕΚΑΝΗ (CPT-11), που ανήκει στους αναστολείς της τοποϊσομεράσης Ι. Οι μελέτες φάσης ΙΙ σε αρρώστους που δεν είχαν πάρει προηγούμενα άλλη ΧΜΘ έδειξαν ανταποκρίσεις 20% - 30%, ενώ σ’ αυτούς που ήταν ανθεκτικοί στο 5-FU, 15% - 25% (11-13). Το CPT-11 έχει πλέον καθιερωθεί σαν θεραπεία 2^ης γραμμής εξ’ αιτίας των παραπάνω αποτελεσμάτων, αλλά και της δυνατότητας να αυξήσει την επιβίωση αυτών των αρρώστων (14). Ο άριστος τρόπος χορήγησης και η δοσολογία ώστε να μειωθούν οι παρενέργειες του φαρμάκου (διάρροιες, μυελοτοξικότητα) είναι υπό διερεύνηση, με επικρατέστερη την εβδομαδιαία χορήγηση, με ή χωρίς 5-FU. Τα άλλα νέα φάρμακα είναι οι από του στόματος ΦΛΟΥΟΡΟΠΥΡΙΜΙΔΙΝΕΣ, το παράγωγο της πλατίνας OXA-LIPLATIN, και ο ειδικός αναστολέας της θυμιδιλικής συνθετάσης RALTITREXED. Η από του στόματος χορήγηση του 5-FU μειώνει την αποτελεσματικότητά του λόγω κακής απορρόφησης από το ΓΕΣ, που μπορεί να βελτιωθεί με την σύγχρονη χορήγηση με έναν αναστολέα της DPD (dihydropyrimidine dehydrogenase). H ENILURACIL (EU) είναι ένας τέτοιος αναστολέας. Σε μια μελέτη φάσης ΙΙ του North Central Cancer Treatment Group οι Goldberg και συν ανέφεραν ανταποκρίσεις 18% σε 44 αρρώστους με τον συνδυασμό 5-FU + EU (15). Οι Mani και συν επίσης ανέφεραν ανταποκρίσεις 24% με ανάλογο σχήμα (16). Η τοξικότητα ήταν παρόμοια με αυτή της ΕΦ χορήγησης 5-FU. Το TEGAFUR (Ftorafur, FT) επίσης είναι προφάρμακο του 5-FU με άριστη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα. Η χορήγησή του με λευκοβορίνη σε μελέτες φάσης ΙΙ έδωσε ανταποκρίσεις 25% - 42% (17-19). Η τοξικότητά του συνίσταται σε διάρροια, κόπωση, ναυτία και παροδική υπερχολερυθριναιμία. Φάσης ΙΙΙ μελέτες που συγκρίνουν το από του στόματος FT/LV vs 5-FU/LV (ΕΦ) είναι σε εξέλιξη.

Η CAPECITABINE (Xeloda) είναι ένα ακόμη προφάρμακο του 5-FU, χορηγούμενο από του στόματος που συγκεντρώνεται άριστα στον νεοπλασματικό ιστό. Οι φάσης ΙΙ μελέτες έδειξαν ανταποκρίσεις 19% - 28%, σαν θεραπεία πρώτης γραμμής με κύριες παρενέργειες τις διάρροιες, την θρομβοπενία, τον έμετο και την ερυθροδυσαισθησία (20). Μελέτες φάσης ΙΙΙ είναι σε εξέλιξη.

Η OXALIPLATIN ένα από τα νέα παράγωγα της πλατίνας, με διαφορετικό προφίλ τοξικότητας απεδείχθη δραστική στον μεταστατικό Ca παχέος εντέρου. Σε προθεραπευμένους αρρώστους με 5-FU + LV οι ανταποκρίσεις είναι 10%, ενώ σαν θεραπεία πρώτης γραμμής είναι 20% - 24% (21-23). Σε μία προσπάθεια βελτίωσης της αποτελεσματικότητος έχει χρησιμοποιηθεί με τον συνδυασμό 5-FU/LV και πέτυχε 58% ανταποκρίσεις σε 93 αρρώστους, εκ των οποίων οι 42 είχαν πάρει προηγούμενα ΧΜΘ (24). Οι Giacchetti και συν ανακοίνωσαν αποτελέσματα φάσης ΙΙΙ μελέτης που συνέκριναν το 5-FU/LV vs 5-FU/LV/OXAL. Σε 200 αρρώστους οι ανταποκρίσεις ήταν 12% vs 34% (p<.001) (25), ενώ ανάλογα αποτελέσματα ανακοίνωσαν οι Gramont και συν με 57% ανταποκρίσεις στο σκέλος των 3 φαρμάκων (26).

Η RALTITREXED (Tomudex) τέλος είναι ένας ισχυρός αναστολέας της θυμιδιλικής συνθετάσης, που έχει ανάλογη δραστικότητα με τον συνδυασμό 5 FU/LV, με μικρότερη όμως βλεννογονίτιδα και λευκοπενία. Η φάση ΙΙ μελέτη του φαρμάκου σε 176 αρρώστους έδωσε ανταποκρίσεις 26% και επιβίωση 42 εβδομάδες, με παρενέργειες διάρροια, λευκοπενία, κόπωση και τρανσαμινανσαιμία (27). Μελέτες με τον συνδυασμό του Tomudex με τους άλλους νεώτερους δραστικούς παράγοντες είναι σε εξέλιξη.

Οι βασικοί συνδυασμοί ΧΜΘ προκύπτουν από την προσθήκη ενός δραστικού φαρμάκου στην φθοριουρακίλη. Οι πιο σημαντικοί απ’αυτούς, με την χρησιμοποίηση των κλασσικών φαρμάκων, στο Ca παχέος εντέρου είναι οι παρακάτω. Ο συνδυασμός methyl – CCNU και 5-FU. Ενθουσιασμός γι’ αυτό το σχήμα προέκυψε από τη σύγκριση του MOF με το 5-FU, στην Mayo Clinic. Οι ανταποκρίσεις ήταν 43% vs 19%, υπέρ του συνδυασμού, χωρίς διαφορά στην επιβίωση (28). Οι προσπάθειες συνδυασμού άλλων φαρμάκων, όπως μιτομυκίνης, ή/και στρεπτοζοτοκίνης δεν αύξησε την δραστικότητα της ΧΜΘ. Πιο ενδιαφέρον παρουσιάζει η προσθήκη της πλατίνας στο 5-FU, σε μια προσπάθεια να εκμεταλλευτούν την συνεργική δράση των 2 φαρμάκων. Αν και οι αρχικές μελέτες φάσης ΙΙ ανέφεραν ανταποκρίσεις 30%-40%, άλλες τυχαιοποιημένες μελέτες δεν απέδειξαν όφελος υπέρ του συνδυασμού (30-32).

Η Μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ) επίσης έχει χρησιμοποιηθεί για να επάγει την δράση του 5-FU. Πολλές προσπάθειες έχουν γίνει να βρεθεί ο ιδανικός τρόπος και χρόνος χορήγησης του φαρμάκου. Οι March και συν τυχαιοποίησαν 168 αρρώστους να πάρουν 200 mg/m² ΜΤΧ 24 ώρες ή 1 ώρα πριν τα 600 mg/m² 5-FU (33). Το 24ωρο σχήμα έδωσε σημαντικά καλύτερα ανταποκρίσεις (29% vs 14.5%), χρόνο μέχρι την υποτροπή (9.9 Μ vs 5.9 M) και επιβίωση (15.3 Μ vs 11.4 M). Μια μεταανάλυση 8 τυχαιοποιημένων μελετών που συγκρίνουν τον συνδυασμό ΜΤΧ / 5-FU vs 5-FU μόνο, έδειξε σημαντική αύξηση στην αποτελεσματικότητα και μέτρια αύξηση στην επιβίωση, υπέρ του συνδυασμού (34).

Η προσθήκη τέλος της ΙΝΤΕΦΕΡΟΝΗΣ στο 5-FU/LV δεν αύξησε τις ανταποκρίσεις και την επιβίωση, ενώ ενίσχυσε την τοξικότητα των φαρμάκων.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ παρά το ότι η 5-Φθοριουρακίλη σε συνδυασμό με την λευκοβορίνη παραμένει το δραστικότερο σχήμα στον μεταστατικό Ca του παχέος εντέρου, τα νέα φάρμακα που έχουμε τα τελευταία χρόνια στην διάθεσή μας αλλάζουν σιγά-σιγά τον τρόπο θεραπείας της απογοητευτικής αυτής νόσου και υπόσχονται καλύτερα αποτελέσματα για το μέλλον, οπότε και θα έχουν ολοκληρωθεί μεγάλες μελέτες φάσης ΙΙΙ που βρίσκονται σε εξέλιξη.