He-111的脆弱性可歸咎於兩方面:首先,它是一軍民兩用機,所以沒有專業軍機的重裝厚甲;此外其設計者認為He-111的高速能擺脫當時戰鬥機的追擊,所以沒有安裝足夠的自衛武器,但他們忽略了飛機速度是不斷增加的。
1940年後,He-111的表現已不能滿足德國空軍所需,尤其其載彈量和續航力不足以擔任戰略轟炸任務。可是德國新型轟炸機如He-177的發展緩慢,He-111遂被逼繼續擔當轟炸主力角色。除水平轟炸外,He-111亦在史大林格勒之戰擔任運輸主力,以及大戰末期發射V-1發彈或反艦導彈等。而He-111的衍生型中以He-111 Z最為特別將兩架He-111 在主翼處相連,再在接合處加上一具引擎,成為一五引擎巨型運輸機或滑翔機拖曳機。此外,西班牙亦獲得授權生產He-111。