赤壁之戰後，曹操並未完全退出荊州，仍佔有南郡北部，設置襄陽郡。襄陽、樊城在漢水南北，互成犄角，是曹操保衛中原的要地，故特派其族弟鎮南將軍曹仁駐守。建安二十年(公元215年)孫權、劉備商定以湘水為界，平分荊州，雙方矛盾暫時緩和。二十四年三月，劉備佔漢中，殺夏侯淵，軍勢達到鼎峰，是年初南陽地區吏民反曹，也與在荊州的劉備大將關羽有過聯絡。同年七月關羽就出兵爭奪襄樊，為「北伐中原，興復漢室」創造條件。曹操得訊，派徐晃屯兵宛城增援曹仁，又派于禁、龐德率領北方七支軍隊前往襄樊助守。曹仁命于禁、龐德結營樊城以北。這時一連下了十多天大雨，漢水暴漲，于、龐只得避居高阜之處，營寨分散，關羽伺機大放洪水包圍樊城。關羽水軍本身較為精銳，於是率水軍向曹營猛攻，分別切割擊破各曹營，曹軍被殺被俘很多，于禁只得投降。同時關羽生擒驍將龐德，使魏國舉國震動，曹操差點要遷都以避其鋒。這是襄樊大戰中關羽取得最大戰果的一次戰役，史稱「水淹七軍」。
關羽猛攻樊城，城內曹軍十分恐懼，但曹仁與諸將決心固守。曹操在部署軍事抵禦的同時，又派使者去見孫權，拆散孫劉聯盟，孫權復信同意稱藩，偷襲關羽後方。曹操又把此信內容故意透露給關羽。關羽對這一消息是否可靠正在猶疑時，孫權果真實施偷襲，曹軍又進行猛烈反攻，關羽不得不退兵回救江陵，致使這一戰役功敗垂成。
孫權佔領荊州，殺了關羽，對劉備的打擊實在太大，他稱帝僅三個月，就在蜀漢章武元年(公元221年)七月親率大軍東征孫權，並調巴西太守張飛自閬中(今四川閬中)領兵到江州(今重慶)會合，不意張飛出兵時被部下殺死。孫權方面當然也有準備：一是派人向曹丕祝賀他稱帝，接受曹丕給他吳王的封號，希望魏國中立，預防兩面受敵；二是派使者去蜀漢，要求重歸於好；三是拜陸遜為鎮西將軍，率軍進駐秭歸、巫縣(今四川巫山)加強防務，還把都城建業遷到武昌，以便扼守荊州。
東吳要求重修舊好，劉備自然聽不進去，繼續領兵東進。蜀軍先頭部隊佔了巫縣，攻下秭歸，於次年二月進至猇亭(今湖北宜都北)在此設立大本營，先頭部隊到達夷道(今湖北宜都)包圍了孫權侄兒孫桓統率的吳軍。吳軍不少將領要求迎擊，陸遜考慮到蜀軍東下，銳氣正盛，又居高臨下，很難攻破，所以拒絕，反而令吳軍退出崇山峻嶺，使蜀軍的戰線拉得很長，而將自己部隊集中在夷陵地區。孫桓屢次派人要求支援，陸遜只是回答說：「孫桓很得軍心，夷道城池堅固，糧食充足，不必擔心。」就是按兵不動。
劉備在夷陵(今湖北宜昌東南)東西一線安下許多營塞，又分散了兵力。蜀軍不斷挑戰，陸遜置之不理，只管堅守。雙方在猇亭地區對峙了半年多。蜀軍的糧道要經過崇山峻嶺地區，運輸十分困難，加上天氣暑熱，令蜀軍士氣逐漸低落。這時劉備又放棄「水陸俱進」的原計劃而將所有軍隊在山林中安營紮寨。陸遜找到了蜀軍的弱點，於是決定發起反攻。他命令士兵每人帶一把茅草，在到達蜀軍營壘時邊放火邊猛攻，連破四十餘營。劉備率領殘兵敗將登上馬鞍山據守，陸遜立即集中軍力四面圍攻，殺了蜀軍一萬多人，只有劉備帶領少數人馬，乘夜突出重圍，逃到白帝城，不久病死。猇亭之敗，令蜀漢元氣大傷。