Endocrinología de la insuficiencia ovárica. En el último período de la vida reproductiva, la actividad hormonal normal comienza a declinar gradualmente, con interrupción de la ovulación y del ciclo menstrual. Durante la vida reproductiva, más del 90% de la síntesis de estrógenos se realiza en los ovarios, que también producen el 25% de la testosterona (TS) circulante, el 60% de la androstenediona y el 20% de la dehidroepiandrosterona (DHEA). Los ovarios son responsables de más del 50% de la producción diaria de TS (25% por secreción directa y 25% mediante conversión a partir de los denominados andrógenos débiles en los tejidos periféricos). En mujeres premenopáusicas, las glándulas adrenales contribuyen en cantidades similares, aunque levemente inferiores. En la menopausia, los niveles de estradiol y progesterona (PG) disminuyen en forma abrupta, pero en los de sulfato de dehidroepiandrosterona (SDHEA) y TS la disminución es gradual. En los tejidos, la DHEA y el SDHEA se convierten en TS y dihidro-TS, que pueden transformarse en androstenediol, que tiene efectos estrogénicos. La menopausia espontánea se asocia con una reducción neta de la producción de TS. La ooforectomía bilateral disminuye aun más los niveles de TS; también debe considerarse este procedimiento en mujeres con insuficiencia adrenal primaria o secundaria. Si bien se conocen los efectos biológicos de la falta de estradiol y PG en mujeres posmenopáusicas, es escasa la información sobre la importancia de la deficiencia de andrógenos. En la presente reseña sus autores analizan los efectos de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) con andrógenos en estas mujeres.

Andrógenos y sistema óseo en mujeres posmenopáusicas. En comparación con sus pares masculinos en las mujeres mayores se observa una elevada incidencia de osteoporosis. En los hombres, los andrógenos parecen contribuir a la mayor masa ósea. Los pacientes sometidos a orquiectomía bilateral sufren un aumento desproporcionado de la resorción ósea con respecto a la formación ósea, con pérdida progresiva de hueso trabecular en la columna lumbar. Al instaurar TRH en hombres con hipogonadismo, se produce un aumento considerable de masa ósea. Tanto las mujeres premenopáusicas como las posmenopáusicas con elevados niveles de andrógenos endógenos presentan una masa esquelética proporcionalmente aumentada. Durante la TRH, se reducen la excreción urinaria de calcio y la resorción ósea; también puede aumentar la formación de hueso, y se evidencian receptores para los andrógenos en los osteoblastos. Los esteroides anabólicos poseen efectos similares sobre la remodelación ósea. Al igual que la TS, reducen la excreción urinaria de calcio, estimulan la absorción intestinal de calcio, e inhiben la resorción ósea, lo cual conduce a un aumento de la masa ósea.

Andrógenos, Iípidos y metabolismo de las lipoproteínas. El riesgo de mortalidad por cardiopatías es 5 veces menor en las mujeres en edad fértil que en los varones. La deficiencia crónica de estrógenos posterior a la menopausia produce alteraciones vasculares y lipídicas que parecen contribuir a la elevada morbimortalidad cardiovascular, aunque no se sabe con certeza si estos cambios se deben al exceso relativo de andrógenos en la posmenopausia. En los estudios realizados con dosis suprafisiológicas de andrógenos en modelos transexuales femeninos se informaron aumentos en los niveles de colesterol total, triglicéridos, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLC) y apolipoproteina B, y reducciones en los de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLC).

Andrógenos, insulinorresistencia y distribución del tejido adiposo. Se ha sugerido que puede existir una correlación entre la TRH con andrógenos y el desarrollo de diabetes mellitus de tipo 2, aunque el vínculo no es del todo claro. Lo que sí se ha comprobado es que las mujeres con poliquistosis ovárica presentan hiperinsulinemia endógena con insulinorresistencia. Existen, además, evidencias de la asociación entre el aumento de actividad androgénica y la localización de tejido adiposo en el hemicuerpo superior. No obstante, en otras investigaciones se sostuvo que el aumento de la secreción de insulina asociado con la obesidad es independiente del incremento de la actividad androgénica. En algunas mujeres posmenopáusicas se observó una correlación entre el hiperandrogenismo y la intolerancia a la glucosa asi como entre la insulinorresistencia y la hiperlipidemia. Es posible que los efectos adversos metabólicos de la TRH con andrógenos tengan significación clínica; por el momento advierten los autores se requieren mayores datos antes de que se pueda recomendar este tratamiento a largo plazo para pacientes de alto riesgo.

Andrógenos y malignidad en mujeres posmenopáusicas. Las hormonas sexuales femeninas tienen una influencia indiscutible sobre el cáncer de mama y se ha sugerido que la administración de TRH con estrógenos durante la posmenopausia puede aumentar el riesgo de padecer estos tumores. Si bien en algunas investigaciones se asociaron los aumentos en los niveles urinarios de TS y los de androstenediona en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con mayor riesgo de cáncer de mama o hiperplasia epitelial mamaria no existen evidencias concluyentes que vinculen los andrógenos con estos riesgos.

TRH con andrógenos y función sexual. En los humanos la sexualidad es regulada por la interacción compleja de factores socioculturales religiosos psicológicos y hormonales. Esta complejidad se ve reflejada en la falta de estudios a largo plazo con un diseño adecuado para evaluar esta importante función. Existen evidencias de que el tratamiento con dosis suprafisiológicas de andrógenos en mujeres produce efectos significativos sobre el deseo sexual y la libido no obstante estas alteraciones son menos marcadas e incluso prácticamente nulas con dosis fisiológicas de TRH.

Envejecimiento urogenital. Los cambios atróficos urogenitales son frecuentes en las mujeres posmenopáusicas. Se ha demostrado una correlación entre estas alteraciones v los efectos adversos sobre el bienestar sexual. La falta de actividad sexual puede conducir a una mayor atrofia vaginal ya que existen evidencias de que en las mujeres sexualmente activas los índices de patología vaginal son menores que los de las mujeres sexualmente inactivas. La atrofia epitelial urogenital contribuye a la hipersensibilidad vaginal a la dispareunia y al sangrado postcoito, con mayor predisposición a la infección del tracto urinario. La TRH con estrógenos iniciada precozmente tiene acciones protectoras contra estos cambios.

Efectos hepáticos y dermatológicos de los andrógenos. Algunas pacientes tratadas con dosis orales fisiológicas de estrógenos y metil-TS combinados presentan acné e hirsutismo de carácter leve y reversible. Si bien la administración de dosis orales elevadas de metil-TS u otros esteroides anabólicos puede causar alteraciones severas de la función hepática este efecto no se ha observado con dosis fisiológicas de TRH o en estudios clínicos de tratamiento con estrógenos y metil-TS.

Efectos hematológicos de los andrógenos. La prevalencia de coronariopatía trombótica es mayor en los hombres que en las mujeres premenopáusicas si bien esta ventaja genérica desaparece luego de la menopausia. Existen evidencias de que el uso inadecuado de esteroides androgénicos en atletas jóvenes de sexo masculino con baja proporción de factores de riesgo cardiovascular se asocia con episodios cerebrovasculares y miocárdicos agudos.

Conclusiones. Si bien la TRH con andrógenos en mujeres premenopáusicas puede llegar a ser beneficiosa en lo que respecta a la masa ósea los cambios en la función sexual y otros fenómenos psicosociales existen dudas con respecto a su utilidad para otro tipo de fenómenos como alteraciones en los niveles de lipoproteinas inhibición de los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre el sistema cardiovascular riesgos de neoplasia mamaria o endometrial y posibles efectos virilizantes. Es por ello que es necesario efectuar estudios a largo plazo de diseño adecuado para establecer con precisión las dosis fisiológicas y las vias de administración de la TRH. Este tratamiento debe entonces administrarse con cautela utilizando dosis minimas para obtener los efectos deseados y evaluando cuidadosamente los efectos adversos. Es adecuado sin embargo, en mujeres con insuficiencia adrenal que han sufrido ooforectomía así como en aquellas pacientes sometidas a menopausia quirúrgica (especialmente las histerectomizadas con bajos niveles de TS. Aquellas que conservan el útero deben recibir PG para proteger el endometrio. Antes de instaurar el tratamiento es esencial evaluar el riesgo cardiovascular. Con el uso de preparados orales es necesario controlar en forma precoz la función hepática. Los parches transdérmicos o las preparaciones en crema resultarían ideales sostienen pero los preparados disponibles actualmente en el mercado tienen efectos demasiado potentes para las mujeres.