El conocimiento bioquímico sobre la salud recopilada en los últimos años ha permitido fructificantes estudios de los mecanismos moleculares de acción de patógenos en una amplia variedad de enfermedades. En las enfermedades bacterianas algunos aspectos de la relación parásito-huésped han sido ampliamente estudiados y comprendidos en su complejidad, pero ciertos factores han seguido todavía bajo estudio. Quizás, los más notables avances han ocurrido en enfermedades como la difteria y el cólera, en el cual, una simple proteína es la responsable de los síntomas y de miles de muertes por el mundo En la difteria, la existencia de una toxina ha sido del conocimiento desde hace un siglo, y su acción ha sido estudiado en una variedad de sistemas casi desde el momento en que se descubrió. Tan solo el conocimiento de la estructura fue establecido en 1950, desde entonces, esta ha sido expuesta a una constante investigación por sus posibles aplicaciones, por tan solo mencionar una, se sugiere su uso en el tratamiento del cáncer
Figura Pseudomenbrana, síntoma principal para el diagnostico de la difteria. OMS 1994
Como hemos mencionado anteriormente, el organismo causante de la difteria, C. diphteriae, es normalmente encontrada en el tracto respiratorio superior en el hombre, ganado y caballo. Las infecciones pueden ser por la proliferación del bacilo extensivamente hasta las capas superiores del epitelio de la faringe, nasofaringe y tracto superior. Tal proliferación resulta de la formación de una pseudomenbrana, la cual es un diagnostico característico de esta enfermedad. Comúnmente menos, puede haber infecciones en la piel o membranas mocosas, el bacilo es raramente encontrado en la sangre o en otro tipo de órganos.
Los síntomas, por el contrario, no están localizados en un lugar especifico. La muerte puede ser causada por sofocación causada por la oclusión del paso del aire por la pseudomenbrana, pero es más atribuido al daño interno de los órganos, distante del sito de la infección.
En los casos más severos o fatales, la necrosis de tejido, que vista al microscopio, se observan varios cambios fisiológicos en algunos órganos, como son el corazón, riñones, hígado, sistema nervioso y otros. Las fallas cardiacas son frecuentemente citadas como la causa de muerte, pero fisiológicamente, las alteraciones en otros órganos ayudan a que esto pase.
Hipócrates proporcionó la primera descripción clínica de la difteria en el 4to siglo B.C. Hay también referencias a la enfermedad en Siria y Egipto antiguos.
En el 17mo siglo, las epidemias murderous de la difteria barrieron Europa; en España la enfermedad se conocía como "garatillo del EL" (el estrangulador"), en Italia y Sicilia como "la enfermedad del esófago". En el décimo octavo siglo, la enfermedad alcanzó a colonias americanas en donde alcanzó las proporciones de la epidemia de 1735. A menudo, las familias enteras morían de la enfermedad en algunas semanas.
La bacteria que causó difteria fue descrita primero por Klebs en 1883, y cultivada por Loeffler en 1884, que aplicando los postulados de Koch, correctamente identificado a Corynebacterium diphtheriae como el agente de la enfermedad.
En 1884, Loeffler concluyó que C. diphtheriae produce una toxina soluble, y de tal modo proporcionó la primera descripción de una exotoxina bacteriana.
En 1888, Roux y Yersin demostraron la presencia de la toxina en el líquido sin células de los cultivos de C. diphtheriae que, cuando está inyectado en los animales de laboratorio convenientes, causa la manifestación de la difteria.
Dos años más adelante, Von Behring y Kitasato tuvieron éxito en cerdos de Guinea con la inmunización de una forma atenuada por calor de la toxina y demostró que los sueros de animales inmunizados contuvieron una antitoxina capaz de proteger otros animales susceptibles contra la enfermedad. Esta toxina modificada era conveniente para que los animales de la inmunización obtengan la antitoxina, pero fue encontrado que puede causar reacciones locales severas en seres humanos y no podría ser utilizado como vacuna.
En 1909, Theobald Smith, en los Estados Unidos, demostró que la toxina de la difteria neutralizada por la antitoxina (que forma un complejo de la Toxina-Contra-Toxina, un TAT) seguía teniendo reacciones locales inmunogenéticas. Por algunos años, el comenzar cerca de 1910, TAT fue utilizado para la inmunización activa contra difteria. El TAT tenía dos características indeseables como vacuna. Primero, la toxina usada era altamente tóxica, y la cantidad inyectada podría dar lugar a un toxemia fatal a menos que la toxina fuera neutralizada completamente por la antitoxina. En segundo lugar, la mezcla de la antitoxina era el suero del caballo, los componentes de el cual tendieron para ser alergénicos y para sensibilizar a individuos al suero.
En 1913, Schick diseñó una prueba de la piel como los medios de determinar susceptibilidad o inmunidad a la difteria en seres humanos. La toxina de la difteria causará una reacción inflamatoria cuando las cantidades muy pequeñas se inyectan intracutaneamente. La prueba de Schick implica el inyectar de una dosis muy pequeña de la toxina debajo de la piel del antebrazo y el evaluar del sitio de la inyección después de 48 horas. Una prueba positiva (reacción inflamatoria) indica la susceptibilidad (no-inmunidad). Una prueba negativa (ninguna reacción) indica inmunidad (el anticuerpo neutraliza la toxina).
En 1929, Ramon demostró la conversión de la toxina de la difteria a su no tóxico, pero antigénico equivalente (toxoide) usando el formaldehído. Él proveyó a la humanidad una de las vacunas más seguras de todo el tiempo contra el toxoide de la difteria.
En 1951, Freeman hizo el descubrimiento notable que las cadenas o cepas (toxigenicas) patógenas de los C. diphtheriae son lisogenicas, (es decir, es infectado por un fago templado de B), mientras que no lisogenicas las cepas son a virulentas. Posteriormente, fue demostrado que el gene para la producción de la toxina está situado en la DNA del fago B.
En los años 60 tempranos, Pappenheimer y su grupo en Harvard condujeron experimentos en el mecanismo de una acción de la toxina de la difteria. Estudiaron los efectos de la toxina en culturas de célula HeLa y en sistemas sin células, y concluyeron que la toxina inhibió la síntesis de la proteína bloqueando la transferencia de aminoácidos del tRNA a la cadena creciente del polipéptido en el ribosoma. Encontraron que esta acción de la toxina se podría neutralizar por el tratamiento anterior con la antitoxina de la difteria.
Posteriormente, el mecanismo exacto de la acción de la toxina fue demostrado, y esta toxina se ha convertido en un modelo clásico de una exotoxina bacteriana.
Al final del siglo, en los Estados Unidos, la difteria era campo común, ocurriendo sobre todo en niños, y era una de las causas que conducían de la muerte en infantes y niños. En los 20's, cuando los datos primero fueron recopilados, en los Estados Unidos había aproximadamente 150.000 casos y 13.000 muertes según divulgaron anualmente.
Después de que la inmunización de la difteria fuera introducida, el número de casos cayó gradualmente a cerca de 19.000 en 1945. Cuando la inmunización de la difteria llegó a ser extensa en los últimos 40 años, una disminución más rápida del número de casos y de muertes ocurrió.
A partir la 1970 a 1979, un promedio de 196 casos por año fue divulgado. Los brotes de los diecisiete de 15 o más casos ocurrieron en los Estados Unidos entre 1959 y el año 80, pero no ha habido ninguno desde el año 80. A partir de 1980-1989, el número de casos en los Estados Unidos cayó a 24; dos casos eran fatales y 18 ocurridos en personas 20 años de la edad o más viejos. La mayoría de los casos han ocurrido a individuos no-inmunizados (o inmunización inadecuada)