Como parte de su primera misión para la Flota Estelar, McCoy vivió unos años en Capella IV, un mundo en el que tuvo que bregar con una población famosa por su desprecio hacia la asistencia médica. Tras la estancia entre los poco hospitalarios capellanes, fue asignado a la USS Enterprise, en sustitución del Dr. Mark Piper. A bordo de la nave, McCoy inició una sincera amistad con el Capitán Kirk, aunque sus puntos de vista fueron siempre diferentes (el punto fuerte de McCoy fueron los sentimientos) con el oficial científico Spock.
Sus logros más importantes como médico se produjeron en el curso de su primera misión en la Enterprise, en fecha estelar 2713.5, consiguió anular un virus letal generado en un planeta de clase M poblado sólo por niños; en fecha estelar 3287.2, descubrió la forma de acabar con los neuroparásitos que habían aniquilado a la población de Deneva.
En 2268, Leonard McCoy descubrió que estaba afectado de xenopolicitemia, una enfermedad incurable. La suerte, finalmente, le acompañó, la Enterprise topó de casualidad con la trayectoria del asteroide-nave Yonada, en el que el médico halló la cura para su extraño mal. En 2270, intentó retirarse y reemprender su carrera en la medicina privada: la insistencia del Almirante Kirk hizo que, sólo un año después, fuera movilizado por la Flota y embarcado en el Enterprise. En 2277 fue ascendido a Comandante, y en 2293 fue condenado, luego absuelto, por el asesinato del Canciller Gorkon. Su carrera no acabó con su último viaje junto a Kirk: en 2364, el Almirante McCoy, de 137 años, fue visto a bordo de la nave estelar Hood.
