W 1527 roku wybuchł wielki pożar, który nie oszczędził także katedry. Spłonęło wówczas prezbiterium, nad którym runęło sklepienie, na wieży stopił się dzwon. Odbudowa, podjęta przez arcybiskupa Bernarda Wilczka, pozwoliła już po pięciu latach zorganizować w murach katedry synod prowincjonalny metropolii lwowskiej. W 1564 roku obradowano powtórnie, przyjmując postanowienia Soboru Trydenckiego.
Wnętrze katedry przyjmowało stopniowo szatę renesansowo - manierystyczną. W 1600 roku było w niej 17 ołtarzy, w połowie XVIII wieku już 30. Arcybiskup Stanisław Słomowski ufundował nowy ołtarz główny z obrazami Augustyna Błażejowicza (1567), zastąpiony przez Jana Andrzeja Próchnickiego innym w 1616 roku. Na przełomie XVI i XVII wieku w katedrze pracował inny wybitny artysta: Paweł Rzymianin, który m.in. przebudował kaplicę Strumiłowską na mauzoleum patrycjuszowskiego rodu Kampianów pod wezwaniem Pana Jezusa Ubiczowanego. Wystrój wykonano z różnobarwnego marmuru i alabastru. W 1587 roku przebudowano kaplice Buczackich i oddano w zarząd Towarzystwu Jezusowemu. Warto wspomnieć, że kanonikiem lwowskim był w młodości Piotr Skarga - słynny kaznodzieja, sumienie narodu.
Znakomity lwowski rzeźbiarz Jan Biały wykonał ołtarz pokryty maureską do kaplicy Zamoyskiego. Z fundacji rodu Zapałów powstał inny okazały ołtarz - tzw. Zapałowski, utrzymany również w stylu manierystycznym. Autorem alabastrowych figur dwóch aniołów w kaplicy Zamoyskich był Jerzy Pfister. W XVII wieku powstało kilka cennych nagrobków, m. in. Kanonika Piotra Milewskiego , arcybiskupów: Jana Zamoyskiego i Jana Tarnowskiego (autor: Aleksander Prochenkowicz). Około 1670 roku Jakub Aleksander Józefowicz ufundował kolejny ołtarz, nieco wcześniej ustawiono nowe organy.
Na okalającym katedrę cmentarzu wybudowano kilka wolnostojących kaplic. Najsłynniejsza z nich, stojąca do dziś - kaplica Boimów, ufundowana została przez patrycjuszowski ród Jerzego Boima i jego żony Jadwigi Niżniowskiej dla uczczenia Męki Pańskiej. Prace trwały od 1609 do 1615 roku, kiedy to konsekrowano kaplice. Po śmierci ojca dzieło prowadził dalej syn - Paweł Jerzy. Kaplica Boimów stanowi prawdziwy pomnik architektury i rzeźby manierystycznej. Ściany zewnętrzne pokrywa przebogata dekoracja ornamentalna. Wnętrze, a zwłaszcza czasza kopuły przypomina kaplice Zygmuntowskie Katedry Wawelskiej. Za autora kaplicy uważa się Andrzeja Bemera.
Na zlikwidowanym cmentarzu stały do XVIII wieku również inne kaplice: m.in. Szolc-Wolfowiczów. Ze zburzonej w 1765 roku kaplicy ocalała płaskorzeźba ze scena Chrystusa Zamartwychwstałego oraz namalowany w 1598 roku obraz Matki Boskiej Murkowej - epitafium młodo zmarłej Katarzyny Domagaliczówny. Wizerunek Maryi otoczył szybko kult wiernych, notowano liczne cuda i ozdrowienia. W 1645 roku obraz przeniesiono do nowo zbudowanej kaplicy Domagaliczowskiej. Przed tym cudownym wizerunkiem 1 kwietnia 1656 roku król Jan Kazimierz złożył swoje śluby: ulżenia doli chłopów, którzy w czasie „potopu” szwedzkiego tak zasłużyli sie w walce z najeźdźcą szwedzkim. Obraz został przeniesiony do ołtarza głównego; w maju 1776 roku arcybiskup Wacław Hieronim Sierakowski koronował go koronami papieskimi. Po II wojnie światowej obraz Matki Boskiej Łaskawej przeniesiono do ówczesnej siedziby arcybiskupstwa lwowskiego - prokatedry w Lubaczowie. Podczas II pielgrzymki do Ojczyzny - w czerwcu 1983 roku papież Jan Paweł II dokonał rekoronacji obrazu.
W epoce saskiej stan świątyni znacznie sie pogorszył. Wnętrze przepełnione było dziesiątkami ołtarzy, skrzyń brackich, stalli, nagrobków. Zawilgocone mury groziły bezpieczeństwu budowli. Upadek miasta znajdował odbicie w zaniedbaniu katedry. Za rządów arcybiskupa Jana Skarbka podjęto pierwszą próbę ratowania katedry, niestety - z powodu zbyt skromnych środków materialnych, dokonano tylko niewielkich przebudów. Dawną kaplicę Buczackich zaadoptowano na mauzoleum książąt Wiśniowieckich. W latach 1733-40 snycerz Chrystian Seyner wykonał ołtarz zdobiony figurami Salomona, Aarona i św. Piotra i Pawla.
Po objęciu w 1760 roku tronu arcybiskupiego przez Wacława Hieronima Sierakowskiego, jednego z najwybitniejszych przedstawicieli episkopatu epoki Oświecenia, podjęte zostało dzieło generalnej odbudowy katedry - zarówno wystroju i wyposażenia, jak też samej bryły. Wzniesiono dwie nowe wieże, z których tylko jedna wyciągnięto po koronę i zwieńczono hełmem. W fasadzie zachodniej przebito nowe główne wejście do katedry. Wewnątrz wypowiedziano zdecydowana walkę śladom gotyku i manieryzmu. Skuto żebra po sklepieniach, prostowano ostrołuki, zburzono pięć kaplic (m.in. Domagaliczów i Szolc-Wolfowiczów), wzniesiono kilka nowych (Zamoyskiego i Świętych Polskich). W miejsce starych ołtarzy wstawiono 18 nowych. Rzeźby do ołtarza głównego wykonał w latach 1766-69 Maciej Polejowski, on tez wyrzeźbił figury Ewangelistów, które wtedy stały w nawie głównej. Autorem stiukowych aniołów (1771-75) nad wejściami do kaplic był Jan Obrocki, fresków o tematyce maryjnej (1771-75) Stanisław Stroiński. Arcybiskup Sierakowski ufundował zbiorowy pomnik sześciu swoich poprzedników, projektu Piotra Polejowskiego.
Zakończenie prac uwieńczyła uroczysta konsekracja. Nie obyło się jednak bez problemów: protestowały rodziny fundatorów usuwanych kaplic, ołtarzy, nagrobków, miasto wytoczyło proces. Dzięki wstawiennictwu Stolicy Apostolskiej przełamano jednak te trudności. Przebudowa kosztowała ogromną kwotę 600 tysięcy złotych i wymagała wsparcia z wielu stron.
W XIX wieku dokonano też kilku zmian, m.in. za rządów arcybiskupa Franciszka Pištka (1835-46) świątynia została niefortunnie otynkowana z zewnątrz. W 1802 roku wykonano nową, kuta ambonę, w 1839 roku zaś nowe organy, wykonane przez Romana Duchenskiego. U schyłku XIX wieku wykonano witraże (w części wg projektu Józefa Mehoffera). Katedra jest bazyliką mniejszą.
Po 1945 roku arcybiskupi lwowscy zarządzali tylko częścią archidiecezji znajdującą sie na terytorium państwa polskiego (archidiecezja w Lubaczowie). Dopiero reaktywowanie w styczniu 1991 roku przez papieża Jana Pawła II diecezji lwowskiej, kamienieckiej i kijowsko-żytomierskiej, w 1993 roku administracji apostolskiej Zakarpacia oraz w 1996 roku diecezji w Łucku - tworzących archidiecezję lwowską z 44 z kolei arcybiskupem (urodzonym we Lwowie) ks. Marianem Jaworskim (od niedawna pierwszym w historii Lwowa kardynałem), doprowadziło do formalnej normalizacji sytuacji kościoła katolickiego we Lwowie i na Ukrainie. Przed historyczną wizytą Papieża Jana Pawła II na Ukrainie i we Lwowie w czerwcu 2001 roku w katedrze wykonano liczne prace porządkowe i renowacyjne.
W czasie moich studiów (lata 70-te) była dla mnie i moich kolegów z pierwszej po wojnie zorganizowanej grupy polskich studentów studiujących na Politechnice Lwowskiej miejscem nie tylko religijnych wzruszeń, ale przede wszystkim jeszcze jednym przeżyciem patriotycznym. W zabytkowej, pełnej dzieł sztuki, mrocznej, przepełnionej historycznymi wydarzeniami świątyni, zbierali się lwowscy Polacy, ci - którzy wbrew wszelkim przeciwnościom losu lub też z przymusu - pozostali jako 20-tysięczna garstka starego świata w 700-tysięcznym morzu dość obcego im świata.
Chorągwie kościelne kłaniające się podczas mszy, kapłan - ojciec Rafał Kiernicki, prowadzący swoją trzodę mimo szykan, przeciwności i problemów nam wówczas nie znanych, chór który pięknie śpiewał podczas uroczystości: nie zapomnę tego nigdy. Tłumy ludzi - głownie starszych, uczęszczających na niedzielne msze święte, które wylewały się z katedry po zakończeniu obrządków religijnych, rozmowy i spotkania znajomych po wyjściu z kościoła, dawały wrażenie, że jest się wśród swoich, choć od Kraju oddzielał nas kordon nie dla wszystkich łatwy do przekroczenia.