Em 1494, em plena ascenção de Portugual e Espanha, foi assinado o Tratado de Tordesilhas o qual veio a dividir o futuro continente. Descobrindo a América, observou-se que por este tratado as terras que pertenciam a Portugual iniciavam na Ilha de Marajó e findavam na Baía da Laguna, em Santa Catarina.
A região hoje ocupada pelo Rio Grande do Sul não era habitada naquela época.
Já no início do século XVII, os jesuítas começaram a povoar esta área, entrando por terras uruguaias e iniciando a catequese dos índios.
Na mesma época, bandeirantes paulistas iniciaram incursões ao sul do país. Antônio Raposo Tavares foi um dos principais líderes destas expedições predatórias, que destruíram as províncias do Guairá e do Tape, na região central do Rio Grande, em 1637.
O objetivo era arrasar as aldeias e capturar os índios para o trabalho escravo nas lavouras. Acossados pelas Bandeiras, os jesuítas se transferiram para a margem direita do Rio Uruguai, atual estado do Paraná.
Em 1687, os jesuítas retornaram às terras do sul para criar os Sete Povos das Missões (São Francisco de Borja, São Nicolau, São Luís Gonzaga, São Miguel Arcanjo, São Lourenço Mártir, São João Batista e Santo Ângelo Custódio). Esta segunda fase da ocupação tinha um objetivo bem definido: enquanto no início do século predominava o zelo evangelizador, naquele momento impunha-se o fundamento econômico, com os grandes rebanhos de gado.
Em 1801, já desintegradas, as colônias foram absorvidas pelo Império brasileiro.
Indiferente ao Tratado de Tordesilhas, a Coroa Portuguesa reclamou para si o território que hoje compreende o Rio Grande do Sul e o Uruguai. Era a Capitania d'el Rei, que já figurava num mapa datado de 1562. Consolidando a presença portuguesa na região, o então governador do Rio de Janeiro, Manuel Lobo, construiu a Colônia do Sacramento no estuário dos rios Paraná e Uruguai. Em oposição, o governador de Buenos Aires na época, José de Garro, deu início a um conflito que só terminaria 150 anos depois, com a criação da República Oriental do Uruguai.