˙ūD r u g s o f N a t u r a l O r i g i n A u t h o r : G u n n a r S a m u e l s o n Y e a r o f P u b l i c a t i o n : 1 9 9 9 , G u n n a r S a m u e l s s o n a n d A p o t e k a r s o c i e t e t e n S w e d i s h P a r m a c e u t i c a l P r e s s , I S B N : 9 1 8 6 2 2 7 4 8 1 3 T h e b o o k o f D r u g s o f N a t u r a l O r i g i n i s d e s i g n e d a s a t e x t b o o k f o r s t u d e n t s o f P h a r m a c o g n o s y a n d h e n c e i t u s e s a n e a s y a n d c o m p r e h e n s i v e l a n g u a g e . T h e a u t h o r w e l l - d e f i n e d n e w t e r m i n o l o g y a n d r e - i t e r a t e c o m m o n l y u s e d w o r d s i n p h a r m a c o g n o s y . T h e a u t h o r i n t r o d u c e s t h e b o o k b y e m p h a s i z i n g t h a t a p r o p o r t i o n o f c u r r e n t c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e d r u g s o r i g i n a t e s f o r t h e n a t u r e . D r u g s m a y c o m e f r o m p l a n t ' s p r i m a r y p a r t s o r s e c o n d a r y m e t a b o l i t e s , a n i m a l s a n d m i c r o o r g a n i s m . I n c h a p t e r o n e t h e a u t h o r a l s o s t a t e d t h e c u r r e n t p e r s p e c t i v e o f p h a r m a c e u t i c a l i n d u s t r i e s i n d e v e l o p i n g a n d i s o l a t i n g c o m p o u n d s w i t h b o t h n e w s t r u c t u r e s a n d n e w b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s . F u r t h e r i n c h a p t e r t w o , c r u d e d r u g s w h i c h i s t h e s t a r t i n g m a t e r i a l f r o m w h i c h c h e m i c a l l y p u r e c o m p o u n d s c a n b e i s o l a t e d a r e d i s c u s s e d i n g r e a t d e t a i l . C r u d e d r u g s i n c l u d e w h o l e p l a n t s o r p a r t s o f p l a n t s , e x t r a c t s a n d e x u d a t e s a n d p a r t s o f a n i m a l s . T h e c h a p t e r r e v e a l s t h e f a c t o r s a f f e c t i n g c u l t i v a t i o n o f m e d i c i n a l p l a n t s . T h e s e c a n b e e x t e r n a l s u c h a s c l i m a t e , s o i l , i r r i g a t i o n , a n d i n f e s t a t i o n o r i n t e r n a l s u c h a s m e t h o d s o f p r o p a g a t i o n , p l a n t b r e e d i n g a n d m u t a t i o n . H a r v e s t i n g a n d p o s t h a r v e s t i n g t r e a t m e n t s a r e b r i e f l y m e n t i o n e d a n d o v e r v i e w s o f m e t h o d s o f i s o l a t i o n o f p u r e c o m p o u n d s a n d t h e i r s u b s e q u e n t q u a l i t y c o n t r o l s a r e g i v e n s u f f i c i e n t l y . P l a n t t i s s u e c u l t u r e a s a m o d e r n b i o t e c h n o l o g y t o o l f o r o b t a i n i n g s e c o n d a r y m e t a b o l i t e s o r r e d u c i n g m u t a t i o n o f d i f f e r e n t i a t e d p l a n t s i s g i v e n a f u l l c h a p t e r t o i n d i c a t e t h e i m p o r t a n c e o f t h i s a s p e c t i n p h a r m a c o l o g y . P h o t o s y n t h e s i s i n p l a n t s i s t a k e n a s a g e n e r a l e x a m p l e o f b i o s y n t h e t i c p a t h w a y s f o r f o r m a t i o n o f p h a r m a c o l o g i c a l l y a c t i v e c o m p o u n d s . C h e m i c a l s t r u c t u r e s o f a l l c o m p o u n d s i n v o l v e d i n p h o t o s y n t h e s i s a r e e l u c i d a t e d a n d d e s c r i b e d c l e a r l y i n c h a p t e r 4 . F r o m t h i s c h a p t e r o n w a r d s p h a r m a c o l o g i c a l l y a c t i v e n a t u r a l p r o d u c t s a r e g r o u p e d a c c o r d i n g t o b i o s y n t h e t i c p r i n c i p l e s . B e i n g t h e p r o d u c t o f p h o t o s y n t h e s i s , c a r b o h y d r a t e s a r e s u b s e q u e n t l y d i s c u s s e d e a r l y i n c h a p t e r 5 a n d t h e i r b i o s y n t h e t i c d e r i v a t i v e s a r e e x p l a i n e d i n t e r m s o f m e t h o d s o f i s o l a t i o n , p r e p a r a t i o n , c h e m i c a l s t r u c t u r e s , p h a r m a c e u t i c a l u s a g e a n d t h e i r i n t e r a c t i o n . T w o t h e c o m m o n e s t b i o s y n t h e t i c p a t h w a y s r e l a t e d t o c a r b o h y d r a t e s a n d d e r i v a t i v e s a r e s h i k i m a t e a n d a c e t a t e a r e d e s c r i b e d i n c h a p t e r 6 a n d 7 , r e s p e c t i v e l y . T h e s e b o t h p a t h w a y s a r e b i o s y n t h e t i c s e r i e s i n w h i c h a r o m a t i c c o m p o u n d s a r e f o r m e d i n n a t u r e . T h e p r e c u r s o r i n t h e s h i k i m a t e p a t h w a y s i s s h i k i m i c a c i d t h a t c a n b e u s e d i n t h e b i o s y n t h e s i s o f g a l l i c a c i d a n d t a n n i n , p h e n y l a l a n i n e , t y r o s i n e , t r y p t o p h a n , a n d g r o u p s o f p h e n y l p r o p a n e s . S h i k i m i c a c i d i t s e l f c a n b e s y n t h e s i z e d f r o m a l d o l c o n d e n s a t i o n o f p h o s p h o e n o l p y r u v a t e a n d t h e c a r b o h y d r a t e 4 - p h o s p h o - D - e r y t h r o s e . W h i l e t h e p r e c u r s o r i n a c e t a t e p a t h w a y s i s p y r u v i c a c i d t h a t i s f o r m e d f r o m c a r b o h y d r a t e . T w o m a i n r o u t e s o r i g i n a t e w i t h a c e t a t e : t h e a c y l p o l y m a l o n a t e p a t h w a y l e a d i n g t o f a t t y a c i d s a n d p o l y k e t i d e s a n d t h e i s o p e n t e n y l d i p h o s p h a t e p a t h w a y t h a t g i v e s t e r p e n e s a n d s t e r o i d s . A l t h o u g h t h e b o o k p r e s e n t s c o m p o u n d s b a s e d o n t h e i r b i o s y n t h e t i c p a t h w a y s , i t a l s o c o n t a i n s b r o a d c o v e r - u p s a b o u t c e r t a i n t o p i c s . F o r e x a m p l e , a n t h r a q u i n o n e b i o s y n t h e s i s i s f i r s t d i s c u s s e d u n d e r t h e h e a d i n g o f a c y l p o l y m a n o n a t e p a t h w a y a n d t h e n s u p p l e m e n t e d b y t h e s h i k i m i c a c i d p a t h w a y s b e c a u s e i n c e r t a i n p l a n t a s s u c h R u b i a t i n c t o r u m b o t h p a t h w a y s a r e r e s p o n s i b l e i n p r o d u c i n g a n t h r a q u i n o n e s . I n m o s t o f b i o s y n t h e t i c r e a c t i o n s , e n z y m e s , c a t a l i s a t o r s a n d r e a c t i o n c o n d i t i o n s a r e p r o v i d e d a n d t h e i r s o u r c e s a r e o f t e n g i v e n . M o r e o v e r , s e v e r a l a t t r a c t i v e a n d c o l o r f u l p i c t u r e s a r e s e l e c t e d t o s h o w w h e r e t h o s e p a r t i c u l a r b i o s y n t h e t i c p r o d u c t s c a n b e f o u n d . S i m i l a r i t i e s a n d d i f f e r e n c e s o f a p a r t i c u l a r p r o d u c t f r o m o t h e r p h a r m a c o l o g i c a l l y a c t i v e c o m p o u n d s a r e r e m a r k e d w i t h f u l l i n t e r e s t . C h a p t e r 8 o f t h e b o o k s s e t s t h e o v e r v i e w o f f o r m a t i o n o f a m i n o a c i d s a n d i n c o r p o r a t e s t h e p r e v i o u s i n f o r m a t i o n i n c h a p t e r 6 a n d 7 a b o u t b i o s y n t h e t i c p a t h w a y s o f a r o m a t i c c o m p o u n d s . A m i n o a c i d s a r e g r o u p e d a c c o r d i n g l y t o ( - k e t o g l u t a r i c a c i d g r o u p ( g l u t a m i n e , p r o l i n e , h y d r o x y p r o l i n e , a s p a r t i c a c i d , o r n i t h i n e a n d a r g i n i n e ) , p y r u v i c a c i d g r o u p ( a l a n i n e , v a l i n e a n d l e u c i n e ) , o x a l a c e t i c g r o u p ( a s p a r a g i n e , l y s i n e , t h r e o n i n e , m e t h i o n i n e a n d i s o l e u c i n e ) , S e r i n e g r o u p ( s e r i n e , g l y c i n e , c y s t e i n e , c y s t i n e a n d h i s t i d i n e ) a n d a r o m a t i c a m i n o a c i d s ( t y r o s i n e , p h e n y l a l a n i n e a n d t r y p t o p h a n ) . F u r t h e r t h e s e a m i n o a c i d i n h e a l t h i s s u e a r e s e p a r a t e d i n t o e i t h e r e s s e n t i a l o r n o n - e s s e n t i a l a m i n o a c i d s . T h e e s s e n t i a l a m i n o a c i d s m e a n t h a t t h e y h a v e t o b e s u p p l i e d f r o m d i e t s f o r t h e i r a v a i l a b i l i t y . S u b s e q u e n t l y c h a p t e r 9 d i s c u s s e s t h e n a t u r a l p r o d u c t s d e r i v e d b i o - s y n t h e t i c a l l y f r o m a m i n o a c i d s . B e f o r e f u r t h e r i n t o d e t a i l t h e c h a p t e r h a s a b r i e f e x p l a n a t i o n r e g a r d i n g c o n t e m p o r a r y n o t a t i o n o f a m i n o a c i d s w h e t h e r t h e t h r e e - l e t t e r - c o d e o r t h e o n e - l e t t e r - c o d e . T h i s c o d i n g s y s t e m w i l l h e l p r e a d e r u n d e r s t a n d f u r t h e r a m i n o a c i d d e r i v a t i v e s . H o w e v e r , t h e b o o k i s o n l y c o n c e n t r a t i n g o n s o m e e n z y m e s i s o l a t e d f r o m p l a n t s , s o m e t o x i c o l o g i c a l l y i n t e r e s t i n g p r o t e i n s a n d p e p t i d e s o f p l a n t o r i g i n , l e c t i n s a n d s n a k e v e n o m a s a m i n o a c i d d e r i v a t i v e s . A m i n o a c i d s a l s o f o r m a l k a l o i d s w i t h t h e i n t e g r a t i o n o f o t h e r p r e c u r s o r s s u c h a s t e r p e n e s a n d s t e r o i d s i n t o t h e f i n a l a l k a l o i d s k e l e t o n . H o w e v e r , t h e a u t h o r d i s c u s s e d a l k a l o i d s s e p a r a t e l y i n c h a p t e r 1 0 t h a t c l a s s i f i e s t h e a l k a l o i d s b a s e d o n t h e b i o s y n t h e s i s o f m a i n r i n g s y s t e m . U n d e r t h i s c a t e g o r y , t h e r e a r e 1 5 m a j o r d i f f e r e n c e s o f a l k a l o i d b a c k b o n e . B a s e d o n s t r u c t u r e s a n d o r i g i n , i t i s h a r d t o d e f i n e a l k a l o i d s a n d h e n c e t h e a u t h o r b o l d l y d e f i n e s a l k a l o i d s a s f o l l o w s : a c y c l i c o r g a n i c c o m p o u n d c o n t a i n i n g n i t r o g e n i n a n e g a t i v e o x i d a t i o n s t a t e t h a t i s o f l i m i t e d d i s t r i b u t i o n a m o n g l i v i n g o r g a n i s m s . A l k a l o i d s a r e n o t f o u n d i n a l l p l a n t f a m i l i e s . T h e a p o c y n a c e a e a r e b y f a r t h e r i c h e s t s o u r c e o f a l k a l o i d s a n d f o l l o w e d b y p a p a v e r a c e a e a n d f a b a c e a e . D u e t o u n c l e a r f u n c t i o n o f a l k a l o i d s i n a p l a n t i t i s r e c o g n i z e d a s a s e c o n d a r y m e t a b o l i t e , w h i c h i s h y p o t h e t i c a l l y u s e d m a i n l y f o r d e f e n s e a g a i n s t e x t e r n a l a t t a c k . C h a p t e r 1 1 c o m p i l e s t h r e e p u r i n e d e r i v a t i v e s i n c l u d i n g c a f f e i n e , t h e o b r o m i n e a n d t h e p h y l l i n e i n o n e g r o u p a s t h e y a r e p r a c t i c a l l y d e v o i d o f b a s i c p r o p e r t i e s d e s p i t e o f s o m e t i m e s b e i n g c a t e g o r i z e d a s a l k a l o i d s f o r h a v i n g n i t r o g e n o n t h e r i n g a n d p h a r m a c o l o g i c a l a c t i v i t y . F u r t h e r c h a p t e r 1 2 d e s c r i b e s 1 2 s t e p s o f b i o s y n t h e t i c f o r m a t i o n o f v i t a m i n B 1 2 w h o s e c h e m i c a l e l u c i d a t i o n i s c h a r a c t e r i z e d i n E s c h e r i c h i a c o l i . B 1 2 i s o n e o f t h e c o n s t i t u e n t s o f v i t a m i n B c o m p l e x t h a t i s a b u n d a n t l y f o u n d f r o m d r i e d y e a s t o f b r e w i n g f e r m e n t a t i o n . V i t a m i n B 1 2 h a s a c o m p l i c a t e d s t r u c t u r e h a v i n g a c o r r i n r i n g . F i n a l l y t h e l a s t c h a p t e r c o n c l u d e s t h e b o o k i n t w o p a g e s m e n t i o n i n g a b o u t a l l e r g y a n d a l l e r g e n s . T h e y a r e i n c l u d e d b e c a u s e s o m e o f p h a r m a c o l o g i c a l a c t i v e c o m p o u n d s s u c h a s p e n i c i l l i n c a n p r o m o t e s a l l e r g y f o r c e r t a i n p e o p l e a l t h o u g h p o l l e n i s t h e m o s t w e l l - k n o w n a l l e r g e n . C u n n i n g l y , s o d i u m c r o m o g l y c a t e i s o l a t e d f r o m f r u i t s o f t h e E g y p t i a n p l a n t A m m i v i s n a g a ( L . ) L a m . ( A p i a c e a e ) i s u s u a l l y u s e d t o a l l e v i a t e c o m m o n a l l e r g i c e f f e c t s . I n o v e r a l l , t h e b o o k i s w e l l p r e s e n t e d a n d c a n p r o v i d e q u i c k s e a r c h e d i n f o r m a t i o n r e g a r d i n g n e w a n d c o n t e m p o r a r y i s s u e s i n p h a r m a c o l o g y . N e v e r t h e l e s s , b e i n g a t e x t b o o k i t c o n t a i n s l o t s o f c h e m i c a l s t r u c t u r e t h a t c a n s l o w d o w n a n d i m p e d e t h e l e a r n i n g o f s e l f - l e a r n e r a n d h e n c e t h i s b o o k w i l l b e m o r e b e n e f i c i a l i f a c c o m p a n i e d b y s e v e r a l t u t o r i a l s a n d l e c t u r e s . E a c h c h a p t e r i s s p l i t i n t o s e v e r a l l i t t l e s u b h e a d i n g s t h a t e n a b l e r e a d e r s t o m e m o r i z e b e t t e r a n d e n c o u r a g e r e a d e r s t o f u l l y c o m p r e h e n d e a c h s e c t i o n b e f o r e m o v i n g t o a n o t h e r s u b h e a d i n g s o r c h a p t e r . A t t h e e n d o f e a c h c h a p t e r , r e l a t e d r e f e r e n c e s a r e l i s t e d f o r f u r t h e r r e a d i n g r e c o m m e n d a t i o n . T h i s i s v e r y h e l p f u l e s p e c i a l l y i n d i g g i n g o u t m o r e d e t a i l i n f o r m a t i o n a b o u t s p e c i a l i s s u e s . T h i s p r o m o t e s a b e t t e r u n d e r s t a n d i n g b e c a u s e r e a d i n g t h e o r i g i n a l a r t i c l e s o r p a p e r s a f t e r k n o w i n g a l i t t l e b i t i n f o r m a t i o n g i v e s c l e a r e r i n s i g h t s . T h i s b o o k f o l l o w s a c o n t i n u o u s l a y o u t a n d h e n c e r e a d i n g t h e i n f o r m a t i o n r a n d o m l y c a n h a r d l y s a t i s f y a r e a d e r b e c a u s e t h e p r e v i o u s i n f o r m a t i o n s h o u l d b e u n d e r s t o o d b e t t e r i n o r d e r t o u n d e r s t a n d t h e n e x t s e c t i o n a l t h o u g h t h e a u t h o r s o m e t i m e s r e f e r s a t o p i c o f i n t e r e s t t o o t h e r r e l a t e d p a g e s i n t h e b o o k . T h e n u m b e r o f w o r d s a n d s e n t e n c e s p e r p a g e s o f t h e b o o k i s s u i t a b l e f o r a f u n a n d l i g h t r e a d i n g a n d t h e p a p e r s i z e i s e r g o n o m i c a n d c a n b e e a s i l y h a n d l e d . t . h u t a b a r a t P a g e 3