linkler: kanser  patoloji   hastalıklar  e-mail   ana sayfa    

Hücre Kaderini Belirleyen Genler ve Kanser (2 sayfa)

Kanser konusunda çalışan bilim adamlarının son yıllarda sıkça kullandığı İngilizce bir deyim var: cell fate. Bunun Türkçe karşılığı hücre kaderi oluyor (Türkçesi her ne kadar bilimsel görünmese de, cell fate deyiminin dilimizde daha iyi bir karşılığı da yok gibi). Hücre kaderi ile anlatılmak istenen şey, hücrenin doğumundan ölümüne kadar geçireceği dört ayrı yaşantı biçimini belirleyen bir alınyazısının (genetik programın) olduğudur. Her hücre, çoğalma (proliferation), yabancılaşma/farklılaşma (differentiation), sönme/yaşlanma (senescence) ve ölüm (apoptosis, programmed cell death) seçeneklerini belirleyen genetik programlarla doğar. Genlere yazılmış olan bu programların bilgisayar programlarından pek farkı yoktur. Nasıl bilgisayarda yapmak istediğimiz işleme göre bir program seçiyorsak, hücreler de çekirdeklerinde saklanan bu programları gerektiğinde işleme koyabilmektedirler. Kanseri anlayabilmek için bu genetik programların normal bir hücrede nasıl çalıştığını anlamak gerekir.

Her insanın yaşamı babadan gelen spermanın anadan gelen yumurtayı döllemesiyle başlar. İki eksik (haploid) hücrenin birbirini tamamlayarak oluşturduğu ilk normal hücrenin (diploid) yetişkin bir insan haline dönüşebilmesi için defalarca bölünüp on trilyonluk bir hücre yığınını oluşturması gereklidir. Bu tek hücrenin ve onun yavrularının defalarca bölünmesi sonucu doğan hücrelerden önemli bir bölümü yabancılaşmaya uğrayarak özel görevleri olan ve genellikle bölünme yeteneğini yitirmiş hücrelere dönüşür. Geriye kalan kısım, vücudumuzun değişik organlarında bölünmeye hazır bekler. Çevreyle doğrudan ilişkide olan dokularda (deri, akciğer, mide, bağırsak...) belki de çevrenin zararlı etkilerini en aza indirmek için sürekli yenilenen bir hücre sistemi vardır. Buna karşılık iç organlardaki dokuları oluşturan hücrelerin birçoğu bölünme yeteneğini kaybetmiştir ya da bu yetenek gerektiğinde kullanılmak üzere saklı tutulur.. Dokudan dokuya ve zamana göre ayarlanan bu hücre çoğalma mekanizması birbirine zıt işlevler gören genlerle ayarlanır. Çoğalmakta olan bir hücrenin yeni bir yavru vermesi için geçirdiği evrelerin tümüne hücre döngüsü adı verilir. Buna hücre devri de diyebiliriz, böylece her devrin sonunda bir hücreden iki hücre oluşur ve gereksinimler oranında yeni doğan hücreler yeni devirler yaparak çoğalmaya devam ederler. Hücre döngüsü dört ayrı evreden oluşur. Bu dört evrenin kolayca gözlemlenen iki evresi vardır: S (sentez) evresinde hücre DNA'sı sentezleme yoluyla kopyalanarak iki katına çıkarılır. M (mitoz) fazında ise ikiye katlanmış olan DNA iki yavru hücre için kullanılmak üzere eşit bir biçimde ikiye ayrılır, ayrılan DNA'ların çevresinde hücredeki diğer yapıların yine eşit bir şekilde öbeklenmesi ve hücre zarının iki bölgeyi birbirinden ayırması ile iki yeni hücre oluşur. Her biri birkaç saat süren S ve M evreleri arasında G (İngilizce gap, ara) evreleri vardır. M evresinden S evresine doğru ilerleyen evreye G1, S evresinden M evresine doğru ilerleyen evreye ise G2 diyoruz. Hücrelerin bu yolla çoğalması kısa zamanda çok miktarda hücre oluşturmaya çok elverişlidir. Değişen çevre koşullarında ayakta kalabilmek için gerekli olan bu hızlı çoğalma sistemi, insan gibi gelişmiş bir organizmanın kansere karşı en zayıf halkalarından birini oluşturur. Her ne kadar bir hücreden iki hücre oluşturmak yirmi dört saat gibi uzunca bir süre alsa da, sürekli çoğalan isyancı bir kanser hücresinin gözle görülmeyecek kadar küçük bir kütle halinden bir kiloluk bir ur haline dönüşebilmesi için birkaç hafta yeterli olabilir. Normal hücrelerle kanserli hücreler karşılaştırıldığında bu dört evreden üçü (S, G2 ve M) arasında pek önemli değişiklik yoktur. En büyük fark G1 evresinde gözlenir. Başlangıçta bilim adamlarının pek ilgisini çekmeyen G1 evresi, aslında hücre kaderi açısından en önemli evredir; çünkü hücre bu evrede bölünme ile bölünmeme arasındaki seçimini yapar. Normal bir hücre için aslında seçim söz konusu değildir; komşu ya da daha uzaktaki hücreler tarafından gönderilen 'çoğal' ya da 'çoğalma' mesajına/buyruğuna uymak zorundadır. Kanserli hücrelerin en önemli özellikleri isyancı olmaları ve 'çoğalmayı durdur' buyruğunu dinlememeleridir. G1 evresindeki hücreye sunulan çoğalmak ya da çoğalmamak seçenekleri bir grup protein tarafından belirlenir; hücre döngüsünün diğer evrelerinde hücre genellikle dış dünya ile ilişkilerini kesmiş durumdadır. Buna karşılık, G1 evresinde dışarıya açılan bir pencere vardır ve o pencereden alınan mesajlara göre hücre çoğalma ya da çoğalmama kararı alır. Dışardan gelen mesajlar birbirine zıt (kırmızı ve yeşil ışık örneği) büyüme etkenleri (growth factors) tarafından hücre penceresinde bekleyen gözetleyicilere (alıcı/reseptör) ulaşır. Alıcılar bu bilgiyi hücre içine kimyasal bir sinyal olarak aktarır ve bu sinyalin hücre içindeki yorumlamasına göre ya yeniden DNA sentezine başlanır ya da hücre çoğalma döngüsünün dışına atar kendini. Hücre zarından gönderilen sinyaller hücre sıvısındaki bir grup protein tarafından değerlendirilir ve alınan karar, postacı (signal transduction) görevini yapan proteinler aracılığı ile hücrenin merkezine (çekirdeğe) ulaştırılır. Çekirdekteki genlerde yapılan ayarlama ile uygun olan genetik program işleme girer. Önceleri maya gibi incelenmesi basit olan hücrelerde ortaya çıkarılan, daha sonra da insana kadar uzanan diğer canlılarda da varlığı saptanan bir gen grubu, hücrelerin bölünme programlarını ayarlar. Bu genler üç büyük grupta toplayabileceğimiz proteinleri sentezler: siklinler (cyclines) grubu, sikline bağlı kinaz enzimleri (cyclin-dependent kinases=cdk) ve bu enzimleri susturan (inhibe eden) sikline bağlı kinaz enzimi susturucuları (cyclin-dependent kinase inhibitors=cdki). Her hücre döngüsünü 4 aşamalı (G1, S, G2, M evreleri) bir araba yarışına benzetebiliriz. Moleküllerin oynadığı bu araba yarışında siklinler benzin görevi yapar, yani arabanın ilerlemesi için gereken ve her aşamada tüketilip yenilenmesi gereken itici güçtürler. cdki dediğimiz inhibitörler/susturucular ise arabayı yavaşlatan/durduran faktörlerdir. cdk enzimlerini de yarışçı pilota benzetebiliriz. Nasıl bir sürücü benzinsiz arabayı ilerletemezse, siklinsiz cdk enzimleri de bir işe yaramazlar, etken değildirler. Hücrenin bölünme işlevine başlayabilmesi için G1 evresinde hücre döngüsüne (yani yarış pistine) girmesi gerekir. Her bölünmenin sonunda yeni hücreler ya döngü içinde kalıp, bölünmeyi (yarışı) sürdürürler ya da hücre döngüsünü (yarış pistini) yine G1 evresinde terk ederler.