Nosso Ancestral Comum: A origem da Repetição GAA na Ataxia de Friedreich

Michel Koenig (IGBMC, Strasbourg-Illkirch, França)
(publicado em Euro-Ataxia/Newletter - agosto/1997)

Estudos genéticos da origem da mutação principal da ataxia de Friedreich (a expansão mutante da repetição do trinucleotídeo GAA) revelam que mais de 95% dos pacientes de ascendência "caucasiana" (incluindo os europeus e a maioria das populações dos países árabes) receberam as mutações de um único ancestral que viveu há dezenas de milhares de anos (Cossée e outros, 1997). O estudo revela que o ancestral comum (chamado fundador) não transmitiu uma mutação expandida aos seus descendentes, mas uma repetição GAA mais longa (presumivelmente ao redor de 18 GAA) do que a repetição GAA prevalecente naquele tempo (presumivelmente ao redor de 9 GAA). Porém, a repetição GAA mais longa revelou-se mais instável (como é normalmente o caso de repetições de nucleotídeos simples) e deu origem a expansões de repetições de GAA (causadora da doença) através de sucessivas ampliações durante séculos, ou até mesmo milênios. Um dos últimos passos da ampliação (que parece ter sido bastante espetacular) tem sido visto até mesmo em um pequeno número de famílias com ataxia de Friedreich, com uma das repetições parentais (de 34 a 65 GAA) sendo muito menor do que a encontrada na criança afetada - de 350 a 650 GAA (Cossée e outros, 1997, Epplen e outros, 1997, Montermini e outros, 1997). A doença conhecida causada pela menor expansão é de aproximadamente 110 GAA, encontrada em pacientes com início muito tardio da ataxia de Friedreich - depois dos 40 anos (Cossée e outros, 1997).

Referências:
Cossée M, Schmitt M, Campuzano V, Reutenauer L, Moutou C, Mandel J-L, Koenig M: Evolution of the Friedreich’s ataxia trinucleotide repeat expansion: Founder effect and premutations. Proc Natl Acad Sci U S A 1997, 94:7452-7457.
Epplen C, Epplen JT, Frank G, Miterski B, Santos EJM, Schöls L: Differential stability of the (GAA)n tract in the Friedreich ataxia gene. Hum Genet 1997, 99:834-836.
Montermini L, Andermann E, Richter A, Pandolfo M, Cavalcanti F, Pianese L, Iodice L, Farina G, Monticelli A, Turano M, Filla A, De Michele G, Cocozza S: The Friedreich ataxia GAA triplet repeat: premutation and normal alleles. Hum Mol Genet 1997, 6:1261-1266.