Fundado por el Arzobispo de Toledo Alfonso Fonseca, este Colegio se ha llamado sucesivamente de Santiago Apóstol, del Arzobispo y de los Irlandeses.
La cédula de su fundación data de 1.521, aunque las obras no comenzaron hasta 1.527, terminando en 1.578, se inauguró el 23 de Enero. Posteriormente se engrandeció con el edificio que tiene adjunto, llamado Hospedería, está parte se concedió a las Nobles Irlandeses, en 1.822, que desde tiempos de Felipe II hacían sus estudios en la Universidad.

Vista de la fachada Principal
El Patio es de estilo muy italianizante, como corresponde a la época y al probable autor, Fernán Pérez de Oliva. Consta de dos cuerpos, el primero de arcos de medio punto, decorando el intradós con flores y escudos de Fonseca; el cuerpo superior lo forman arcos escarzados con columnas adosadas y una balaustrada. En las enjutas de los arcos hay medallones, constituyendo una variada galería de retratos, de hombre y mujer, de gran expresión y finura. El patio es uno de los más bellos de Salamanca
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En este Colegio trabajaron famosos arquitectos de la época, tales como Alonso de Covarrubias, que trazó el dibujo de la portada, ejecutada por Diego de Silóe; Rodrigo Gil; Pedro de Ibarrra, que decoró el claustro y la capilla, y Alonso Berruguete, que esculpió el retablo, dirigiendo las obras Juan de Álava.
Precede al edificio un atrio, con columnas desmochadas y doble escalinata de trece peldaños. La portada es plateresca, en granito gris y piedra de tono rojizo. La puerta está flanqueada por columnas. El Zócalo del segundo cuerpo está decorado con conchas, en cuyo centro se abre una pequeña ventana, bajo cuyo alféizar hay dos cornucopias de flores sobre las que hay dos escudos de su fundador. En un medallón, sostenido por monstruos de cabeza humana, un relieve de Santiago Apóstol. A la izquierda hay cuatro elegantes ventanas platerescas.
Traspasada la entrada, a la derecha, se encuentra una puerta renacentista que da paso a la capilla. Es de estilo gótico, con planta de cruz latina y una sola nave. La cubierta es de crucería. La cúpula está decorada con ocho medallones que representan a los cuatro evangelistas y a los cuatro santos doctores de la Iglesia.
El retablo es obra de Alonso Berruguete y en él trata los temas del Nacimiento, La epifanía, la Circuncisión y la Huida a Egipto.

Patio Interior
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