Хохлов А.П. д.м.н., профессор

Наметившийся в 70е годы прогресс клинической неврологии в последующие десятилетия не получил развития, и в настоящее время эта область медицины находится в состоянии "застоя".

Можно легко перечислить количество болезней, имеющих "удовлетворительную" патогенетическую терапию. Для абсолютного же большинства неврологических заболеваний концепция патогенеза на молекулярном уровне не сформирована, и поэтому лечение часто носит симптоматический характер. Исключение составляет раздел наследственной патологии нервной системы. Первичный продукт мутантного гена выявлен при 105 нозологических формах, патогенез в этих случаях четко очерчен, и поэтому разработаны эффективные профилактические (например при фенилпировиноградной олигофрении) или терапевтические мероприятия (болезнь Вильсона).

Однако и в этой области остается много нерешенных проблем. Практически отсутствует терапия хромосомных аномалий, хотя патогенез некоторых из них изучен достаточно подробно (болезнь Дауна).

Между тем, успехи нейрохимии и нейробиологии - фундамента клинической неврологии - огромны, и, опираясь на достигнутые результаты, нетрудно пересмотреть концепцию патогенеза большинства заболеваний нервной системы.

С другой стороны, накопленный нами клинический опыт использования препаратов метаболической терапии (в виде пищевых добавок) облегчает быстрое внедрение новых патогенетических средств в практику.

Современные гипотезы патогенеза до последнего времени носили универсальный характер и объясняли гибель нервной клетки при большинстве неврологических заболеваний вне зависимости локализации, а часто и этиологического момента.

Так, "глутаматная" гипотеза рассматривала поражение нейроцитов как результат гиперактивации Н-метил-Д-аспартат (НМДА) рецепторов, следствием чего является избыточное накопление кальция в цитозоле клетки. При этом увеличение уровня катиона достигается двумя путями:

1. через систему кальциевых каналов НМДА-рецепторов;
2. путем активизации фосфоинозитидного цикла с реализацией кальция из эндоплазматического ретикулума.

В физиологических условиях активация НМДА-рецепторов и запуск каскада реакций фосфоинозитидного цикла увеличивает адаптационные возможности клетки, инициирует длительную модификацию ионной проводимости, экспрессию ключевых генов и др. Однако значительный избыток кальция парализует работу нервной клетки. Накапливаясь в митохондриях, ион способствует разобщению сопряженных процессов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, ограничивая тем самым энергетические возможности нейроцита и стимулируя процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ). Одновременно, активация Са++ -зависимых протеиназ и гидролаз быстро приводит к деградации макромолекул, что, в итоге, делает клетку нежизнеспособной.

Можно ли в этих условиях предотвратить гибель клетки?

Теоретически - возможно, согласно глутаматной гипотезе. Для этого необходимо:

1. устранить избыток аминокислоты в клетке и внеклеточном пространстве мозга;
2. понизить сродство глутаматных рецепторов к лиганду;
3. использовать новые лекарственные средства-антагонисты аминокислоты;
4. провести коррекцию обмена кальция.

Однако, несмотря на очевидную целесообразность "быстрого испытания и внедрения" средств и способов лечения, в клинической неврологии нарастает скептицизм в отношении эффективности новых методов лечения.

Так, препараты 1-й группы - активаторы глутаматдегидрогеназы, снижающие уровень глютаминовой кислоты - были безрезультатно испытаны на 40 больных с боковым амиотрофическим склерозом (БАС), при котором роль глютамата в поражении центрального и периферического мотонейрона считалась доказанной (7).

Несколько более успешно проходило испытание антагониста дикарбоновой аминокислоты - рилозоля (7). Однако, ввиду незначительного терапевтического эффекта, препарат нельзя считать базовым для лечения этого тяжелого заболевания.

Препараты 3-й группы - глицин или треонин - при испытаниях, в некоторых случаях, показали отрицательные результаты (15).

В итоге, значимость глутаматной гипотезы при дегенеративных заболеваниях поставлена под сомнение. Наоборот, появилось сообщение о целесообразности использования глутаматэргических средств при подкорковых дегенерациях и паркинсонизме (10).

В наших исследованиях глутаматная гипотеза также подтверждения не получила. Использование аминокислот с разветвленной цепью при большинстве дегенеративных заболеваний нервной системы не принесло достоверных положительных результатов.

Однако в экспериментах на животных выяснено, что активность глутаматдегидрогеназы увеличивалась после введения АМИНОКОМПОЗИТА в ядрах подкорковых структур, но не в больших полушариях, мозжечке или нейронах спинного мозга.

Исходя из полученных результатов, аминокислотный композит (АМИНОКОМПОЗИТ) назначали больным с экстрапирамидными заболеваниями. Доза - 1-2 гр. в сутки.

Четкий положительный терапевтический эффект отмечали у больных паркинсонизмом. У 87% больных с акинетико-ригидными формами и у 68% больных с ригидно-дрожательными формами уже на 3...4 день отметили снижение экстрапирамидного тонуса, увеличение объема движений.

Уменьшение амплитуды ритма паркинсонического дрожания (на 30...60%) происходила на 10-12^e сутки, и почти во всех случаях удалось снизить дозу препарата L- DOPA (на 30...50%).

Терапевтический эффект сохранялся на протяжении нескольких месяцев, после чего курс лечения повторяли. Значительный положительный результат был достигнут и при лечении дегенеративных подкорковых заболеваний, например в процессе лечения оливо-понто-церебеллярной дегенерации. За 1,5 месяца удалось добиться снижения неврологического дефицита на 70...85%. Препарат оказался эффективным для снятия экстрапирамидной симптоматики у больных ДЦП.

Полученные позитивные результаты, однако, лишь косвенно подтверждают правильность глутаматной гипотезы. Устранение прямого токсического действия избытка глутамата на митохондриальный и генетический аппараты клетки не сопровождалось, по крайней мере в эксперименте, изменением уровня кальция и главного показателя активности НМДA-рецепторов.

Наоборот, работы последних лет указывают на понижение (10) функции глутаматэргических нейронов при ряде подкорковых заболеваний, в том числе у пациентов больных болезнью Паркинсона. Применение глутаматэргических средств оказывало положительное воздействие на течение патологического процесса при этом заболевании.

Для коррекции этого дефекта нами разработан аминокислотный композит (препарат НЕОПРИМ), содержащий минимальное количество L- глютаминовой кислоты (меньше 8%) и обладающий мощным глутаматэргическим действием. Точку приложения препарата оценивали тремя способами:

1. Биохимическим - измерением степени сродства HMДA-рецепторов гипокампа к лиганду.
2. Электрофизиологическим - исследования феномена длительной потенциации (срезы гипокампа).
3. Изменением амплитуды и ритма ЭЭГ у животных с вживленными электродами.

Увеличение сродства (1,7 раза) рецепторов к глютамату сопровождалось четким измерением электрофизиологических характеристик -- параметров глутаматэргической синаптической передачи.

Препарат оказывал выраженное возбуждающее действие. После введения (через 10 минут) прирост ответов составил более 300%. С возрастанием дозы прирост достоверно увеличивался.

Увеличение не только пост-, но и пресинаптических поп-спайков указывает на повышение возбудимости мембран -- снижение порога возбуждения аксонов и тел нейронов.

Аналогичные данные получены после исследования ЭЭГ мозга животных (см. рис. 1).

рис. 1. ЭЭГ кролика до введения; через час после введения НЕОПРИМА внутримышечно в дозе 25 мг /кг.

Неоприм стал базовым средством для лечения ряда заболеваний нервной системы, в частности болезней периферического мото-нейрона, подкорковых заболеваниях, олигофрении, и т.д. Курс лечения - 15-30 дней, в комбинации с другими аминокомпозитами. В ограниченных количествах препарат оказался полезным и для терапии больных с последствиями острого нарушения мозгового кровообращения. Курс лечения - 10-15 дней, дозы - 5-10 мг/кг в сутки. Результаты - в виде восстановления двигательной активности - впечатлительны.

Согласно данным литературы, успешное использование аминокислоты глицина для лечения больных с острым нарушением мозгового кровообращения принесло первое серьезное подтверждение предложенной гипотезы (2).

Механизм противоишемического действия глицина предположительно заключается в инактивации НМДА-рецепторов вследствие взаимодействия аминокислоты с глициновыми локусами. Тем самым удается предотвратить избыточное накопление кальция в клетке.

По данным Е.Гусева, ежедневный прием глицина в дозе 1...2 гр. в сутки сопровождался быстрым устранением неврологического дефицита (2).

Справедливости ради, необходимо отметить, что группа профессора Хохлова А.П. за 3 года до публикации этого сообщения впервые успешно использовала эту аминокислоту для лечения больных ОНМК. Однако из-за противодействия профессора Горбачевой Ф.И. - зав. клиникой, где проводилось это испытание - работа не получила признания и ограничилась заявкой на авторское свидетельство ?4120032 от 25.06.86 года.

Материалы другого направления - терапевтического действия аминокислоты при поражениях мозжечка - широко опубликованы и подтверждены рядом ведущих клиник страны. Механизм действия препарата - регуляция обмена кальция путем усиленного выделения активных фосфоинозитидов. Аминокислоту использовали в виде раствора в количестве 3-6 гр в сутки. Продолжительность лечения - 30-50 дней. При этом уменьшение атаксии и других клинических признаков поражения мозжечка регистрировали к концу первой недели от начала лечения. Одновременно в крови отмечали нарастание количества метаболитов фосфоинозитидного цикла (5).