Tìm hiểu về Những thuốc gây nên hội chứng tiết ra không đúng lúc Hormone kháng bài niệu (Drug-Induced Syndrome of Inappropriate Secretion of Antidiuretic Hormone) Giang Nguyễn Trịnh, R.Ph, D.Ph. Tóm lược Dược phẩm thường là lý do chính gây nên hội chứng tiết ra không đúng lúc hormone kháng bài niệu (SIADH) ở người lớn tuổi. Cơ chế tác dụng của thuốc trên sự phân tiết hormone kháng bài niệu (antidiuretic hormone/ADH) tùy thuộc vào loại thuốc. SIADH gây nên chứng thiếu sodium trong máu (hyponatremia) cần phải được chữa trị ngay vì nếu để lâu ngày chứng hyponatremia này có thể gây hậu quả làm hư hại liên quan đến thần kinh. SIADH rất khó chẩn đoán đúng vì nhiều bệnh có thể làm thay đổi khả năng bài tiết nước của bệnh nhân. Thường thường nếu thuốc là nguyên nhân chính thì sau khi ngưng thuốc thì hội chứng này cũng loại mất. Bài viết này gồm hai phần, phần đầu nói tổng quát về SIADH, chẩn đoán SIADH. Phần hai nói về những thuốc gây nên SIADH. Giới y tế săn sóc sức khỏe bệnh nhân nếu có kinh nghiệm quen thuộc với dạng và triệu chứng lâm sàng cùng những thay đổi sinh hóa do thuốc gây nên thì sẽ giúp được rất nhiều trong việc nhận định bệnh nhân mắc SIADH. Phần I Hội chứng tiết ra không đúng lúc hormone kháng bài niệu (Syndrome of Inappropriate Secretion of Antidiuretic Hormone - SIADH) Nhập đề Nước chiếm cỡ 55% đến 80% trọng lượng cơ thể, tùy thuộc vào tuổi và giới tính. Nước trong cơ thể nếu tăng cao quá có thể gây tử vong. Hormone kháng bài niệu (antidiuretic hormone), arginine vasopressin (AVP) giữ vai trò quan trọng trong việc điều hòa nước và nồng độ osmole thẩm thấu dung dịch bằng cách tăng sự tái hấp thụ nước. Hội chứng tiết không đúng lúc hormone kháng bài niệu (SIADH) do hậu quả của sự quân bình giữa nước và những chất ly giải bị xáo trộn. Trong trường hợp này lý do là sodium trong máu xuống thấp. Sodium thấp trong máu (hyponatremia) Nồng độ thẩm thấu osmole trong huyết thanh là nồng độ của những chất ly giải và những phần tử năng động thẩm thấu dung dịch khác. Sodium (Na) cation ngoài tế bào là phần tử điều hòa nồng độ thẩm thấu của huyết thanh. Hyponatremia với nồng độ < 136 mEq/L sẽ gây nên giảm trương lực (hypotonicity) và là sự bất bình thường của chất ly giải thường thấy cỡ 2% ở những bệnh nhân nhập viện. Sinh lý học của ADH Antidiuretic hormone (ADH), cũng được gọi là vasopressin, là sản phẩm của những tế bào đặc biệt trong vùng não dười đồi (hypothalamus) và được dự trữ ở những hạt lớn trong dây thần kinh tận cùng của thùy sau tuyến yên (posterior pituitary gland). Hormone này giữ vai trò điều hòa nồng độ thẩm thấu và thể tích máu trong cơ thể. Khi ADH phân tiết vào hệ thống tuần hoàn, hormone này sẽ gắn liền vào thụ thể trong ống nhỏ ở xa (distale tubule) và ống thu thập (collecting duct), nhờ vậy nó làm tăng độ thẩm thấu của nước tại những nơi đó. Khi sự tái hấp thụ nước tự do tăng thì sự bài tiết nước tiểu giảm. Cơ chế tác dụng Cơ chế tác dụng sinh lý kiểm soát sự phân tiết ADH do hai cách. Thứ nhất là do sự gia tăng thẩm thấu trong huyết thanh gây kích thích thụ thể thẩm thấu (osmoreceptors) trong vùng dưới đồi do đó gây nên sự phân tiết ADH từ thùy sau tuyến yên. Trong thận, khi sự tái hấp thụ nước làm loãng huyết thanh và làm giảm nồng độ osmole/kg dung dịch (osmolarity), sự bài tiết nước tiểu sẽ giảm thiểu. Ngược lại, khi nồng độ thẩm thấu của huyết thanh giảm xuống làm ngăn cản sự phân tiết ADH, thận phản ứng lại bằng cách gia tăng bài tiết nước tiểu. Thứ hai, những thụ thể duỗi (stretch receptors) trong tâm nhĩ trái (left atrium), và thụ thể nhận cảm áp (baroreceptors) trong xoang động mạch chính (carotid sinus), và cung động mạch chủ (aortic arch) giữ nhiệm vụ đáp ứng những đổi thay trong thể tích máu. Khi áp suất trong máu tăng, những thụ thể này phản ứng bằng cách ngăn chặn những xung lực (impulses) từ vùng dưới đồi truyền tới thùy sau tuyến yên để làm giảm sự phận tiết chất ADH. Khi ADH giảm thì lượng nước tiểu bài tiết tăng, và thể tích máu sẽ trở lại bình thường. Ngược lại khi áp suất trong máu giảm thì lượng ADH phân tiết tăng. Thận sẽ đáp ứng bằng cách giữ lại nước lại, lượng nước tiểu bài tiết sẽ giảm đi. Hội chứng tiết không đúng lúc hormone kháng bài niệu (SIADH) SIADH xẩy ra do bất điều hòa ADH qua cơ chế sinh lý, có nghĩa là ADH cứ tiếp tục được tiết vào hệ thống tuần hoàn mà nguyên do không phải từ độ thẩm thấu osmol trong huyết thanh. Hiện trạng này làm lượng dịch trong cơ thể bị giữ lại gây nên sự gia tăng thể tích của dịch ngoài tế bào, và kết quả là loãng sodium trong máu. Đặc điểm của SIADH này là sodium trong máu thấp, thể tích dịch đào thải giảm mà bệnh nhân không có triệu chứng giảm thể tích máu lưu thông (hypovolemia), giảm áp huyết, hay chức năng bất thường của tim mạch, thận, tuyến giáp, hay hệ thống thượng thận. Đặc trưng lâm sàng (clinical features) SIADH bắt đầu có triệu chứng khi sodium trong máu < 125 mmole/L. Khởi đầu bệnh nhân bị chứng ngủ lịm (lethargy), lờ đờ về thể chất và tâm lý, chứng co cứng cơ (cramps), biếng ăn (anorexia), buồn ói mửa. Sau đó nó có thể tạo nên những biến chứng về thần kinh như biến đổi mực sáng suốt, nhức đầu, đãng trí, rối loạn tâm thần. Khi sodium trong máu < 110 – 115 mmol/L, chứng co giật trở nên trầm trọng, não có thể bị hư hại không đảo ngược lại được, vì vận chuyển thẩm thấu nuớc vào trong tế bào não gây nên phù não, bệnh nhân có thể bị hôn mê, và sau cùng có thể bị tử vong. Chẩn đoán bệnh Bệnh SIADH chẩn đoán căn cứ trên cách loại bỏ hết nghi ngờ bệnh nhân bị mắc những bệnh như suy tim, suy thận, sơ cứng gan với tràn dịch ở bụng (ascites/trướng bụng) và không đủ kích thích tố  thượng thận; mà tất cả những bệnh vừa kể trên đều liên quan đến sự suy kém khả năng loại bỏ nước. Đôi khi tình trạng giả vờ thiếu sodium trong máu (pseudohyponatremia) với nồng độ thẩm thấu huyết tương bình thường hay cao có thể làm lầm lẫn với hyponatremia thật sự. Lipid hay protein trong máu cao quá cũng có thể gây bất bình thường cho lượng sodium trong máu. Đôi khi những trường hợp giả tạo SIADH (factitious SIADH) cũng có thể xẩy ra khi mà lý do bị hyponatremia không tìm ra được. Thí dụ như thuốc nhân tạo giống ADH desmopressin dưới dạng thuốc xịt mũi dùng để trị chứng tiểu dắt (urinary incontinence) hay đi tiểu đêm (nocturnal enuresis) gây nên bởi thuốc trị bệnh thần kinh.  Phần II Thuốc gây nên Hội chứng tiết không đúng lúc hormone kháng bài niệu SIADH và người lớn tuổi Ở những người lớn tuổi, SIADH gây nên hyponatremia có thể là bệnh thật sự hoặc có thể là do dược phẩm tạo nên vì những người lớn tuổi thường có thay đổi sinh lý trong sự cân bằng chất ly giải (electrolytes), và thường được trị liệu với nhiều thuốc có thể gây nên SIADH.  Phần II của bài viết này chỉ có mục đích thu gọn toàn diện, mà không nhắm bao trùm đầy đủ tất cả những lý do gây nên SIADH hoặc do thuốc hoặc do bệnh tật gây nên. Vì những tường trình trường hợp bệnh lý càng ngày càng nhiều đối với từng thuốc, từng loại thuốc, từng bệnh tật, cập nhật hóa tài liệu đôi khi mất thời gian tính, sự thiếu sót chắc chắn không thể nào tránh khỏi. Thuốc gây nên SIADH (Drug-Induced SIADH) Đã lâu những thuốc dùng để trị chứng bệnh đi tiểu tháo lạt (diabetes insipidus) có cơ chế tác dụng làm giảm đi tiểu được tường trình là có khuynh hướng gây nên hyponatremia. Tùy theo từng loại thuốc, cơ chế tác dụng của một thứ thuốc can thiệp vào sự sinh tiết cùng tác dụng của  ADH có thể khác nhau. Thuốc được biết nhiều nhất gây SIADH gồm thuốc lợi tiểu loại thiazide, thuốc trị bệnh ung thư như vincristine, vinblastine, cyclophosphamide liều rất cao, và chlorpropamide, carbamazepine, phenothiazines, tricyclic antidepressants, clofibrate, oxytoxin, vasopressin, morphine, barbiturates, nicotine, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), etc. Một số trường hợp đã tường trình qua nhiều báo chuyên khoa khác nhau và trên Medline được tóm tắt dưới đâỵ Thuốc kích thích tuyến yên (hypophyse) tiết ra ADH  và từ đó làm tăng tác động của ADH gồm nicotine, phenothiazines, và tricyclics. Một số thuốc khác có cơ chế làm tăng tác năng ADH trên thận như vasopressin, desmopressin, oxytocin, và thuốc ngăn chặn tổng hợp prostaglandin. Một số thuốc khác có thể gây nên SIADH do nhiều cơ chế khác nhau, trong đó một số  như chlorpropamide, carbamazepine, cyclophosphamide, và vincristine. Thuốc ngăn chặn men chuyển angiotensin (ACE I) có thể tạo nên SIADH, cơ chế có thể do làm mạnh thêm lực tiềm ẩn của tác dụng của renin trong huyết tương, ACE I ngăn cản chuyển men từ angio I sang angio II trong tuần hoàn ngoại biên, nhưng không vào não được, do đó mực angiotensin trong máu tăng lên, chất này vào não trở thành angio II, làm kích thích tiết thêm ra AVP từ hypothalamus và làm cho bệnh nhân khát nước, và rồi hyponatremia có thể xẩy ra. Thuốc lợi tiểu Moduretic (amiloride/hydrochlorrothiazide) gây hyponatremia trầm trọng trong một trường hợp khác. CNS agents như carbamazepine có thể tạo hyponatremia. Vì thuốc này đã được biết từ lâu là có ảnh hương tạo nên hyponatremia nên gần đây không có tường trình cập nhật. Trong những tường trình cũ, tốc độ hyponatremia khi bệnh nhân dùng carbamazepine trong cỡ 31% đến 48% trường hợp. Vì carbamazepine thường dùng để trị bệnh động kinh (epilepsy) và đau giây thần kinh (neuralgia), nên lâm sàng gia thường phải theo dõi cả mức carbamazepine (CBZ) lẫn Na trong máu. Macrolides như azithromycin cũng có một trường hợp tường trình vì bệnh nhân chợt thay đổi trạng thái tâm thần do mắc hyponatremia trầm trọng. Nói vế thuốc bất hợp pháp Ecstacy: một số tường trình gần đây trên thế giới cho biết thuốc bất hợp pháp ecstacy (3,4-methylenedioxymethamphetamine) rất nguy hiểm có thể làm mất mạng vì tình trạng ngộ độc nước (water intoxication) và thũng não (cerebral edema). Kết quả lâm sàng trên một số trường hợp bệnh nhân nhập phòng cấp cứu cho biết hậu quả do SIADH và uống quá nhiều chất lỏng. Thuốc trị bệnh tâm thần (psychotropic drugs) Hyponatremia rất thông thường xẩy ra ở người già  do sự thay đổi sinh học, tiến triển của bệnh hay tại thuốc. Một nửa số người già có triệu chứng SIADH với hyponatremia, điều quan trọng là cần phải tìm ra nguyên do chính gây nên SIADH xem có phải do thuốc gây nên hay không. Những biến đổi lâm sàng (clinical manifestations) của SIADH là tiền trội (predominant) góp phần vào hyponatremia. Sự trầm trọng của những triệu chứng phát hiện tùy thuộc vào độ thiếu Na trong máụ và sự nhanh chóng của hội chứng này trong khi phát triển. Ngoài một số thuốc đã bàn đến ở phần trên, thuốc trị trầm cảm, thuốc trị bệnh thần kinh ở số bệnh nhân lớn tuổi chiếm một số lớn tường trình vì thuốc loại này thường gây SIADH và hyponatremia. Trong những viện săn sóc người già, cỡ 50% bệnh nhân đều được cho uống thuốc tâm thần, từ những thuốc đã có mặt lâu trên thị trường như fluphenazine, thiothixene, phenothiazine, tricyclic antidepressants đến những thuốc thuộc nhóm tương đối mới hơn như nhóm SSRI. Sự liên quan giữa hyponatremia và SIADH cùng với dùng những thuốc SSRIs gồm fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertrazoline , và venlafaxine. Tường trình những trường hợp SIADH xẩy ra sau khi dùng SSRI càng ngày càng nhiều. Một bảng điều trần ước lượng cứ 1 trong 200 bệnh nhân dùng SSRI sẽ bị chứng SIADH cùng với tuổi tác, sức nặng cá nhân cũng góp phần vào hội chứng này. Độ nhạy cảm với thuốc do tuổi cao, qua biến đổi sinh lý của thận, cùng chức năng nội tiết làm giảm lượng sodium (Na) trong máu; tỷ lệ cao của uống nhiều thuốc (polymedication) và nhiều bệnh lý khác nhau (pluripathology) trong nhóm bệnh nhân lớn tuổi cũng là những yếu tố rủi ro góp phần vào SIADH ở người già. Dù rằng tường trình cho biết có sự liên quan giữa SIADH và dùng thuốc SSRIs rất nhiều, nhưng cho tới hiện tại cũng chưa có một bản nghiên cứu nào cho biết hiệu quả của SSRIs trong việc điều hòa quân bình nước/sodium trong cơ thể, hay thuốc SSRIs có hiệu quả độc lập trong việc điều hòa sự cân bằng này khi bệnh nhân dùng thuốc. Risperidone có một tường trình làm một bệnh nhân bị động kinh toàn phần, Na trong máu thấp, hôï hấp suy yếu, và bị  bệnh globin cơ niệu kịch phát (rhabdomyolysis). Citalopram có hai trường hợp tường trình, tính đến đầu năm 2001. Ngoài những thuốc kể trên, còn có một số thuốc khác kể cả thuốc chữa trị ung thư cũng có thể gây nên SIADH như vincristine, vinblastine. Trị liệu SIADH do thuốc gây nên Trị liệu căn bản gồm giảm bớt lượng chất lỏng tiêu thụ, hồi phục lại thế cân bằng của Na trong máu, và ngăn chăn tác dụng chống lợi tiểu của ADH. Giải pháp dễ và hợp lý nhất là ngưng dùng những thuốc có thể gây nên SIADH, nhưng trong rất nhiều trường hợp, thuốc vẫn phải được tiếp tục vì những điều kiện bệnh lý khác của bệnh nhân. Trong những trường hợp này, bệnh nhân cần phải được kiểm soát kỹ lưỡng lượng chất lỏng thu nhận vào cơ thể qua đường tiêu hóa và đường tĩnh mạch. Bệnh nhân cần cho uống thuốc lợi tiểu, truyền sodium chloride qua đường tĩnh mạch, và dùng lithium hay demeclocycline. Cả hai thuốc demeclocycline và lithium carbonate đều gây nên tình trạng đái tháo lạt bởi mô  thận gây nên (nephrogenic diabetes insipidus) do tác động của kích thích tố ADH trên chức năng thận. Cả hai thuốc đều ngăn cản sự thành lập của cyclic 3,5 adenosine monohostphate (cAMP) tác động lên chức năng mô và những ống nhỏ trong thận. Lithium Carbonate Lithium được dùng trong chỉ định chữa SIADH từ năm 1975.  Có một số tường trình cho biết có kết quả tốt của lithium với SIADH. Nồng độ lithium trong huyết thanh nên duy trì ở khoảng 1 millimole /L. Lithium có thể có công hiệu trong cả hai tình trạng bệnh lý cấp tính hay kinh niên SIADH. Demeclocycline Demeclocycline, một trụ sinh thuộc nhóm tetracycline, dùng trị một số bệnh gây nên do vi khuẩn gram-negative và gram-positive, công dụng khác của demeclocycline để trị SIADH cũng được tường trình từ năm 1975. Demeclocycline không được dùng để trị SIADH cấp tính vì tác dụng để có hiệu nghiệm cần kéo dài vài ngày. Đây là thuốc thích hợp chọn lọc để chữa bệnh SIADH căn cứ trên tình trạng dược lý học của bệnh. Thuốc uống bắt đầu từ liều thấp 600 mg-900 mg  lên đến 1200 mg một ngày chia làm hai/ ba lần. Vì cần một thời gian để thuốc có hiệu nghiệm, liều thường được tăng dần dần sau ít nhất ba hay bốn, năm ngày. Chức năng thận cũng cần được theo dõi kỹ lưỡng. Demeclocycline có thể gây nên chứng urea trong máu có thể đảo ngược trở lại (reversible azotemia). Với những bệnh nhân bị bệnh sơ gan (cirrhosis), thận bị độc hại (nephrotoxicity) có thể xẩy ra. Demeclocycline có cơ chế ngăn cản tác dụng chống lợi tiểu của vasopressin tại ống thận ở xa. Vì là thuốc thuộc nhóm tetracycline, demeclocycline có thể gây nên nhạy cảm với ánh sáng (photosensitivity), bệnh nhân cần phải tránh tia tử ngoại (ultraviolet). Thuốc không nên uống với lúc ăn, những chất chứa aluminium, magnesium, sắt, hay calcium có thể làm giảm sự hấp thụ demeclocycline. Gần đây có vài nghiên cứu thử nghiệm tìm kiếm những thụ thể đối kháng AVP antidiuretic receptor nhắm vào thụ thể antidiuretic vasopressin chuyên  biệt trong thận, nếu có kết quả thì trong tương lai việc trị liệu bệnh nhân bị hyponatremia có thể sẽ có hiệu lực hơn và dễ dàng hơn. Kết luận Giới chức y tế là những người đảm trách theo dõi bệnh và thuốc cho bệnh nhân, nên cần phải ý thức và nhận biết những thuốc nào có thể gây nên SIADH. Cần nhìn vào tiểu sử hồ sơ thuốc trị liệu dược lý của bệnh nhân khi bệnh nhân bắt đầu uống thuốc và khi ngưng thuốc để có thể tìm được lý do gây SIADH. Hơn nữa giới chức y tế cũng cần quen thuộc với những dấu hiệu lâm sàng, triệu chứng, và sự thay đổi sinh hóa liên quan đến những thuốc gây SIADH.  Cân nặng của bệnh nhân, số thể tích chất lỏng tiêu thụ hàng ngày, cùng mực sodium trong máu cũng là những yếu tố  quan trọng phải theo dõi để có thể can thiệp cho đúng lúc. Home | Literature | Poetry | Science | Great Places | Music and Other | Comments Copyright © 2004-2005 Giang Nguyen Trinh All Rights Reserved This site is continually updated.