มหาสารคามตั้งอยู่ตอนกลางของภาคอีสาน
มีชนหลายเผ่า เช่น ชาวไทยพื้นเมืองพูดภาษาอีสาน ชาวไทยย้อ และชาวผู้ไท ประชาชนส่วนใหญ่นับถือศาสนาพุทธ ปฏิบัติตามขนบธรรมเนียมจารีตประเพณี "ฮีตสิบสอง" ประกอบอาชีพด้านกสิกรรมเป็นส่วนใหญ่ ใช้ชีวิตอย่างเรียบง่ายมีการไปมาหาสู่กัน ช่วยเหลือพึ่งพาอาศัยกันตามแบบของคนอีสานทั่วไปเมืองมหาสารคามนี้ พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ได้มีพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯให้ยกบ้านลาดกุดยางใหญ่ขึ้นเป็นเมือง เมื่อวันที่ 22 สิงหาคม 2408 โดยแยกพื้นที่และ
พลเมืองราวสองพันคนมาจากเมืองร้อยเอ็ด และโปรดเกล้าฯ ให้ท้าวมหาชัย (กวด ภวภูตานนท์) เป็นพระเจริญราชเดชเจ้าเมือง มีท้าวบัวทองเป็นผู้ช่วยขึ้นกับเมืองร้อยเอ็ด ต่อมาโปรดเกล้าฯ ให้แยกเมืองมหาสารคามขึ้นกับกรุงเทพ ฯ เมื่อ พ.ศ. 2412 และร้อยเอ็ดได้แบ่งพลเมืองให้อีกเจ็ดพันคน พลเมืองเดิมอพยพมาจากเมืองจำปาศักดิ์ ท้าวมหาชัยและท้าวบัวทองนั้นเป็นหลานโดยตรงของพระยา
ขัติยวงศา(สีลัง) เจ้าเมืองคนที่ 2 ของเมืองร้อยเอ็ด เดิมกองบัญชาการของเมืองมหาสารคามตั้งอยู่ที่เนินสูงแห่งหนึ่งใกล้กุดนางใย ได้สร้างศาลเจ้าพ่อหลักเมือง และศาลมเหศักดิ์ขึ้นเป็นที่สักการะของชาวเมือง ต่อมาสร้างวัดดอนเมืองแล้วเปลี่ยนชื่อเป็นวัดข้าวฮ้าว (วัดธัญญาวาส) และได้ย้ายกองบัญชาการไปอยู่ริมหนองกระทุ่มด้านเหนือของวัดโพธิ์ศรีปัจจุบัน ในปี พ.ศ.2456 หม่อมเจ้านพมาศ นวรัตน์ เป็นปลัดมณฑล
ประจำจังหวัด โดยความเห็นชอบของพระมหาอำมาตยาธิบดี (เส็ง วิริยะศิริ) ได้ย้ายศาลากลางมาอยู่ ณ ที่ตั้งศาลากลางหลังเดิม (ที่ว่าการอำเภอเมืองปัจจุบัน) และในปี พ.ศ. 2542 ได้ย้ายศาลากลางมาอยู่ ณ ที่ตั้งปัจจุบัน มีผู้ดำรงตำแหน่งเจ้าเมืองหรือผู้ว่าราชการจังหวัด รวม 38 คน และปัจจุบัน (พ.ศ. 2543) คือ นางสิริเลิศ เมฆไพบูลย์