El siglo XVII fue negativo. Malas cosechas, hambre y epidemias paralizaron la vida de la ciudad. A lo anterior se unieron las catastróficas inundaciones (1580, 1621 y 1661, que arrasaron el puente romano de Santo Domingo, registrándose en estas últimas 600 y 400 muertos, respectivamente) y los graves daños provocados por los terremotos, especialmente el de 1680 que afectó a gran número de edificios (825 quedaron totalmente derruidos), salvándose excepcionalmente la Catedral.

   A estas tragedias hay que añadir las causadas por las explosiones de la fábrica de la pólvora, que estaba cerca de la Atarazana, en la plaza de Arriola, la primera en 1595 y una segunda en agosto de 1618, en las que se cree que muñeron unas 200 personas, según Medina Conde.

En 1656 la capital sufrió el ataque de una flota inglesa (Inglaterra y Francia se habían aliado contra España) que se adueñó fácilmente del puerto para desembarcar y entrar a saco en la ciudad.

  Otro hecho destacable de este siglo fue el descubrimiento en 1668 de una sinagoga clandestina instalada en unos terrenos que Alonso Gamarra tenía en el barrio que hoy se conoce por su nombre, donde se practicaba la religión. La intervención del Tribunal de la Inquisición fue muy dura y tuvo que ser contrarrestada por el obispo Fray Alonso de Santo Tomás, presunto hijo natural de Felipe IV, y el Cabildo de la ciudad que lograron apaciguar los exaltados ánimos.