Camundongo Modelo com Ataxia de Friedreich
Hélène Puccio, Delphine Simon, Mireille Cossée, Paola Criqui-Filipe, Francesco Tiziano, Judith Melki, Colette Hindelang, Robert Matyas, Pierre Rustin & Michel Koenig
(resumo de artigo publicado em Nature Genetics em fevereiro/2001)Modelo de camundongo com ataxia de Friedreich apresenta cardiomiopatia, disfunção neurossensorial e deficiência enzimática de ferro-enxofre seguidas de acumulação intramitocondrial de ferro.
A ataxia de Friedreich, a mais comum ataxia autossômica recessiva, é caracterizada pela degeneração de grandes neurônios sensoriais e trato espinocerebelar, cardiomiopatia e aumento da incidência de diabetes. A ataxia de Friedreich é causada por uma severa redução dos níveis de frataxina, proteína mitocondrial de função desconhecida. Os modelos nocaute de levedura, assim como dados histológicos e bioquímicos de biopsias e autópsias do coração de pacientes com ataxia de Friedreich, mostram que a falta de frataxina causa uma deficiência enzimática específica de ferro-enxofre e acumulação intramitocondrial de ferro. Mostramos recentemente que a completa ausência de frataxina em camundongos os leva a precoce morte embrionária, demonstrando o importante papel da frataxina no seu desenvolvimento.
Através de uma aproximação condicional gene-objetivo, geramos paralelamente uma fibra muscular estriada e um músculo cardíaco deficientes em frataxina, os quais juntos reproduzem as importantes características patofisiológicas e bioquímicas progressivas da enfermidade humana: hipertrofia cardíaca sem envolvimento musculoesquelético, disfunção neurossensorial sem alteração sensitiva motora neuronial e atividades deficientes dos complexos I-III da cadeia respiratória e das aconitases. Nossos modelos demonstram que a acumulação de ferro intramitocondrial em um mamífero deficiente em frataxina depende do momento do início da patologia e posterior inativação das enzimas de ferro-enxofre. Estes camundongos mutantes representam os primeiros modelos em mamíferos para avaliar as estratégias de tratamento da doença humana.