Tratando de contrarrestar la influencia de Estados Unidos a favor de los liberales, Miramón buscó apoyo en Europa. Y con es fin pensó en España, pues con ese país existía un conflicto que el gobierno liberal no había arreglado. Esto era el restablecimiento de la Convención del 12 de noviembre de 1953 para el pago de los créditos españoles, y la indemnización por el asesinato de súbditos españoles en el mineral de San Dimas y en las Haciendas de Chiconcuac y San Vicente. Miramón pensó que no había obstáculos graves para llegar a un entendimiento con el gobierno español y tener así la oportunidad de atraer el apoyo político de España a la causa conservadora. Escribió a su embajador en Madrid, Juan Nepomuceno Almonte, para que arreglara las causas pendientes. El 29 de septiembre de 1859 Juan Nepomuceno Almonte y Alejandro Mon, ministro plenipotenciario español, firmaron el Tratado Mon-Almonte, mediante el cual se restablecía “como si nunca hubiera sido interrumpida” la Convención de 1853, y concedía una indemnización –sin reconocer ninguna responsabilidad del gobierno en los crímenes cometidos- “a los súbditos españoles que les corresponda”. Se establecía en el artículo 4to. que dichas indemnizaciones no servirían de base ni antecedente para otros casos de igual naturaleza. Para Miramón este tratado no tenía nada de oprobioso, ni de injusto, ni de inconveniente, pues simplemente se estaba saldando una cuenta con un país agraviado. Pero el gobierno de Juárez no lo vio así, pues una ayuda de España a favor de la causa conservadora podía ser mortal para la Reforma, y desconoció el tratado.
En diciembre de 1859 Melchor Ocampo y el ministro plenipotenciario de Estados Unidos, Robert Milligan MacLane, firmaban el tratado MacLane-Ocampo, mediante el cual Juárez en resumidas cuentas enajenaba y autorizaba la ocupación militar de México por Estados Unidos, sometiendo al país a la dominación directa de los norteamericanos. Afortunadamente para México, el tratado nunca fue ratificado por el Senado norteamericano. En esos momentos la pugna entre el sur y el norte de los Estados Unidos se desarrollaba en toda su fuerza y los estados del norte no podían permitir el engrandecimiento territorial del sur con la anexión de los estados mexicanos colindantes con la Unión, anexión que tendría que ser el resultado del la ejecución del convenio. Se objetó además que Juárez no ejercía un poder indiscutible sobre toda la nación, y que el pago de cuatro millones era excesivo. Finalmente en la sesión del 31 de mayo de 1860 se rechazó el tratado.
El siguiente problema al que se enfrentó Miramón fue la inestabilidad económica de su gobierno. La velocidad con que se sucdieron los ministros de Hacienda del gabinete de Miramón, hacen ver que les era imposible solucionar los problemas económicos. El presidente intentó entonces una maniobra para hacerse de fondos que fue muy poco afortunada: negoció el ruinoso contrato con el banquero suizo Jean Baptiste Jecker que a cambio de $1,465,677 -de los cuales sólo $618,927 eran en efectivo y el resto en bonos, órdenes sobre aduanas, vestuario para la tropa y diversos créditos- se comprometía la Nación a pagar quince millones de pesos.
Mientras tanto las tropas de Miramón seguían venciendo a los ejércitos constitucionales. El 13 de noviembre de 1859 vencieron una división de siete mil hombres mandada por los generales Santos Degollado, Blanco, Arteaga y Doblado, en la Estancia de las Vacas. Los conservadores vencían en todas partes: Severo del Castillo tomó Zacatecas, Manuel Lozada se apoderó de Tepic y Marcelino Cobos de Oaxaca.
A principios de 1860, Miramón regresó a la capital con el firme propósito de arrojar a Juárez de Veracruz y terminar con la guerra. El 8 de febrero salió en dirección al puerto para dirigir ahí las operaciones militares.
Para asegurar el éxito Miramón pensó sitiar Veracruz tanto por tierra como por mar. Como no tenía buques envió al contra-almirante Tomás Marín a Cuba con el encargo de comprar y equipar dos naves, las que bautizó como General Miramón y Marqués de la Habana. El seis de marzo los dos barcos de Miramón anclaron en la bahía de Antón Lizardo. Pero Miramón no contaba con que una escuadra norteamericana que daba su apoyo a Juárez se alistaba para capturar sus débiles barcos. La noche del 6 de marzo, los vapores norteamericanos Indianola y Wave y la corbeta de guerra Saratoga de 40 cañones se adentraron a la bahía de Antón Lizardo. El oficial que vigilaba en el vapor Miramón advirtió que se acercaban los barcos y avisó de inmediato a Marín que capitaneaba los barcos. Los buques que se habían acercado más, dispararon una granada y luego otra más. Marín supuso que los vapores remolcaban lanchas liberales y contestó el fuego con los cañones del Miramón. Pero al tomar los binoculares descubrió que se trataba de buques norteamericanos y no queriendo complicaciones mandó detener el fuego, de lo que se aprovecharon los buques extranjeros para acercarse. Marín quiso poner en movimiento su barco, pero los timoneles estaban muertos y el barco se varó de proa. Los tripulantes de los barcos norteamericanos tomaron por asalto los vapores mexicanos, poniendo prisionero a los marinos, llevándolos secuestrados hasta Nueva Orleáns, incluido el propio Marín.
La captura de los dos vaporcitos que traían bombas y municiones para el ejército sitiador, desbarató los planes de Miramón trató de llegar a un arreglo pacífico con la plaza sitiada pero Juárez no cedió. Entonces Miramón abrió fuego sobre la plaza el 15 de marzo. El sitio duró algunos días hasta que se agotó el parque del ejército sitiador. Miramón levantó el sitio el 21 por la noche y volvió a la capital, derrotado por primera vez.
A su regreso a la capital Mirampon se encontró que Zuloaga, que le había heredado una presidencia llena de dificultades, había decidido repentinamente volver a ocupar la Presidencia de la República, animado por el descontento de un grupo de conservadores, preocupados sólo por sus intereses materiales, en contra de Miguel Miramón, que no luchaba por un bien personal sino por un escenario nacional que permitiera una vida pacífica a los ciudadanos. Miramón actúa rápidamente y toma prisionero a Zuloaga diciéndole la célebre frase: “Le voy a enseñar a usted como se gana la silla presidencial”.
A partir del incidente de Antón Lizardo, cambió la suerte del ejército conservador. Poco a poco los constitucionalistas se fueron apoderando de Zacatecas, San Luis Potosí, Aguascalientes y Morelia. En la madrugada del 10 de agosto de 1860 Miramón se enfrentó en Silao a un ejército liberal de 9 mil hombres a mando de los generales Jesús González Ortega, Ignacio Zaragoza, Manuel Doblado y Felipe Berriozábal. Después de tres horas de ataque, el ejército de Miramón se retiró completamente derrotado ante la poderosa artillería de los liberales. En la parte que rindió al ministerio de guerra, Miramón dijo: “La artillería liberal, servida por artilleros norteamericanos, había ganado la batalla.”
Los liberales ocuparon entonces Silao, Querétaro, Celaya y Guanajuato. Estos ejércitos se habían hecho de dinero al apoderarse de una conducta de caudales de más de un millón de pesos, que estaban bajo la custodia del general Echegaray. Los dueños de esta conducta, extranjeros en su mayor parte, habían pagado los derechos correspondientes al gobierno liberal para que el dinero fuera trasladado a Tampico, bajo la custodia de Echegaray. Con este dinero las operaciones militares de los liberales recibieron un gran impulso. En cambio, cuando Leonardo Márquez ocupó una custodia para pagar a sus tropas, Miramón lo destituyó y lo obligó a restituir el dinero. Esta era la ventaja que los liberales tenían sobre Miramón.
Con suficientes recursos, González Ortega, al mando de un ejército de 14 mil hombres, marchó sobre Guadalajara, guarnecida por sólo tres mil hombres al mando del general Severo del Castillo. González Ortega sitió la capital tapatía, en cuya ayuda acudió el general Márquez, ya reincorporado al ejército conservador, pero fue derrotado en Tepatitlán por los liberales. Márquez, derrotado, se dirigió a la capital.
Las tropas liberales continuaron su marcha sobre la capital. El 8 diciembre de 1860, a su paso por Toluca, una división liberal al mando de Felipe Berriozábal, fue sorprendida por tropas conservadores del general Miguel Negrete y del hermano de Miramón, Mariano. Fueron hechos prisioneros Berriozábal y Degollado, entre otros.
Encontrándose Miramón sin dinero, y ante la amenaza de las tropas liberales, ordenó a Márquez violar los sellos de la legación inglesa y tomar el dinero restante de los bonos Jecker que se encontraba ahí. Miramón salió al encuentro de las fuerzas de González Ortega que avanzaban sobre la capital. Se enfrentaron en Calpulalpan el 22 de diciembre, los liberales con 11 mil hombres, los conservadores sólo con 7 mil. Se impuso la superioridad numérica de los liberales y Miramón fue nuevamente derrotado. Al día siguiente regresó a la ciudad y avisa su intención de evacuarla. El 24 por la noche abandonó la ciudad con una fuerza de mil quinientos hombres, dejando a su esposa y a sus pequeños hijos Miguel, de año y medio y Concha, de dos meses de edad, al resguardo de la embajada española. Los hombres que lo acompañaban, lo abandonaron poco después. Miramón regresó solo a México y se ocultó perfectamente con su esposa e hijos en la embajada de España. El 25 de diciembre las primeras tropas del ejército liberal entraron a la capital.
El 1° de enero de 1861 Miguel Miramón y su amigo el licenciado Isidro Díaz, escaparon por la azotea de la embajada española y tomaron una diligencia con destino a Veracruz. En la primera remuda de caballos dejaron la diligencia y se encontraron con el coronel Rodríguez, ayudante de don Miguel, que los esperaba con dos caballos. Los tres se dirigieron a la hacienda de Quintanilla, propiedad de un cuñado de Miramón, en donde permanecieron escondido por dos días, tratando de encontrar un guía que los llevara por caminos poco transitados hasta Veracruz. Contratado el guía, emprendieron el camino rumbo a Jalapa, pero a las pocas horas de camino el caballo de Díaz cayó muerto. Don Miguel entonces despidió al guía para dar su caballo a Isidro. No conociendo bien el camino, los tres viajeros tuvieron que regresar al camino transitado. Fueron detenidos el 7 de enero en un pueblo llamado Xico. Miguel logró huir pero Díaz y Rodríguez fueron apresados.
Mientras Miguel Miramón se embarcaba en Veracruz rumbo a La Habana, Benito Juárez llegaba ala capital de la República. El 13 de febrero Concha y sus hijos, haciéndose pasar por una familia inglesa, salieron en una diligencia rumbo a Veracruz, para embarcarse a La Habana.
Miguel y Concha permanecieron algunas semanas en Cuba. A finales de marzo se embarcaron a Nueva York, huyendo del calos de la isla caribeña. El 13 de abril dejaron Nueva York con destino a Europa.