TUBERCULOSIS PULMONAR

TRATAMIENTO

El tratamiento antituberculoso tiene que cumplir una serie de requisitos imprescindibles. En primer lugar, dado que existe cierto riesgo de que M. tuberculosis se haga espontáneamente resistente a cualquiera de los fármacos utilizados, será necesaria la combinación de al menos dos fármacos para reducir este riesgo. En segundo lugar, debido a que M. tuberculosis requiere mucho tiempo para multiplicarse, con largos períodos de inactividad metabólica intracelular, el tratamiento antibiótico deberá ser siempre muy prolongado. Por último, debe considerarse que la respuesta inmunitaria del huésped es esencial en el control de la infección, por lo que el tratamiento debería modificarse según la enfermedad de base del paciente. Se considera que existen tres tipos de poblaciones bacilares en las lesiones tuberculosas: la inmensa mayoría de las bacterias se encuentran en fase de multiplicación y son de localización extracelular; existe otra población intracelular, relativamente inactiva en cuanto a metabolismo se refiere y, por último, una serie de microorganismos extracelulares localizados en los focos de necrosis caseosa, completamente inactivos. Sólo la rifampicina es bactericida en estos tres compartimientos, aunque las bacterias no se estén multiplicando. La isoniazida sólo es bactericida contra los microorganismos extracelulares o intracelulares siempre que estén metabólicamente activos. La estreptomicina únicamente es bactericida frente a los microorganismos extracelulares, y la pirazinamida, sólo contra los intracelulares. El etambutol siempre es bacteriostático. Fármacos antituberculosos. Los antibióticos usados en el tratamiento de la tuberculosis pueden dividirse en fármacos de primera y de segunda línea . Los de primera línea son los más eficaces y se consideran esenciales para los tratamientos cortos. Los de segunda línea, en cambio, son mucho menos eficaces y producen más efectos secundarios.

FÁRMACOS DE PRIMERA LÍNEA. Isoniazida. Por su excelente actividad, bajo costo y relativa buena tolerancia es considerado todavía el mejor fármaco antituberculoso de que se dispone, por lo que siempre debería estar incluido en cualquier régimen terapéutico si la cepa de M. Tuberculosis es sensible. La isoniazida es la hidrazida del ácido isonicotínico, una molécula pequeña e hidrosoluble que penetra fácilmente en las células. Actúa inhibiendo la síntesis de los ácidos micólicos de la pared celular, aunque su mecanismo íntimo de acción todavía se desconoce. Su absorción, tanto por vía oral como parenteral es muy buena y difunde bien al LCR y a los restantes tejidos. Es acetilada en el hígado y la velocidad de acetilación está controlada genéticamente.Los dos efectos adversos más importantes son su hepatotoxicidad y la producción de neuropatía periférica. En ocasiones produce reacciones cutáneas, fiebre, convulsiones y síntomas psiquiátricos. La frecuencia de hepatitis aumenta con la edad: ocurre en el 0,3 % de las personas menores de 35 años, en el 1,2 % de los menores de 49 años y en el 2,3 % de los mayores de 50 años. Su frecuencia aumenta con la ingestión de alcohol, con la administración simultánea de rifampicina y en los acetiladores lentos. La mortalidad producida por la hepatitis oscila entre el 6 y el 12 % en pacientes que continúan tomando el fármaco, pero el riesgo real es mucho menor para aquellos que suspenden la medicación (14 por 100.000 pacientes tratados). Debe advertirse al paciente que deje inmediatamente de tomar la medicación en caso de presentar síntomas indicativos de hepatitis (vómitos, fiebre, náuseas, anorexia,etc.). El 12 % de los pacientes que toman isoniazida sufren elevación de las cifras de transaminasas, lo cual no es un motivo para suspender la medicación, a no ser que las cifras de transaminasas aumenten a más de 3-4 ve-ces las normales. La neuritis periférica es dependiente de la dosis y su incidencia es muy variable (2-20 % casos) según la enfermedad de base. Los pacientes con predisposición a sufrir otras neuropatías (alcohólicos, malnutridos, diabéticos) corren mayor riesgo, pero éste puede reducirse al 0,2% con la administración profiláctica de 10-50 mg diarios de piridoxina (vitamina B6 ). Rifampicina. Es el segundo fármaco más importante en el tratamiento de la tuberculosis. Su eficacia es comparable a la de la isoniazida. Su absorción es excelente tanto por vía oral como intravenosa y tiene una buena difusión tisular, incluso al LCR. La eliminación de rifampicina produce una coloración anaranjada de la orina y de otros líquidos corporales que sirve para saber si el paciente está tomando o no medicación. Actúa bloqueando la síntesis de RNA inhibiendo la RNApolimerasa. Generalmente, el fármaco se tolera bien, aunque los pacientes con hepatopatía crónica, en especial alcohólica, y los ancianos corren mayor riesgo de hepatotoxicidad. Otros efectos adversos, aunque raros, son la aparición de un síndrome seudogripal, principalmente si se administran dosis muy altas de rifampicina, y el desarrollo de trastornos digestivos inespecíficos, reacciones cutáneas, anemia hemolítica e insuficiencia renal por nefritis intersticial. La rifampicina es un potente inductor enzimático de las enzimas microsómicas hepáticas, por lo que disminuye la semivida de gran número de fármacos, como la digoxina, los dicumarínicos, los corticoides, el propranolol, la ciclosporina, los anticonceptivos orales, etc. Pirazinamida. Se trata de un fármaco bactericida, derivado del ácido nicotínico, con una absorción y distribución excelente por todo el organismo. El fármaco se hidroliza en el hígado a ácido pirazinoico, que se considera que es la forma activa del fármaco. El mecanismo de acción de la pirazinamida se cree que es similar al de la isoniazida. Se considera primariamente eficaz frente a las micobacterias localizadas dentro de los macrófagos, ya que es activa sólo a pH ácido. Su mecanismo íntimo de acción se desconoce. La pirazinamida es hepatotóxica a dosis altas, pero a las dosis actualmente recomendadas su hepatotoxicidad es la misma que la de isoniazida o rifampicina. El efecto secundario más común es la hiperuricemia. Con cierta frecuencia se producen dolores articulares, pero no están relacionados con la hiperuricemia y sólo excepcionalmente se llegan a producir ataques de gota. Etambutol. Es un derivado de la etilendiamina, cuyo mecanismo de acción se desconoce. El fármaco es hidrosoluble y se absorbe bien por vía digestiva. Su efecto adverso más grave es el desarrollo de neuritis óptica, que es dependiente de la dosis y se manifiesta por una pérdida de la visión con aparición de un escotoma central y pérdida de la capacidad para discriminar los colores. Los síntomas suelen presentarse varios meses después de iniciar el tratamiento, pero también pueden ser precoces. La lesión es generalmente reversible, aunque de forma muy lenta. Estreptomicina. Es un aminoglucósido con capacidad bactericida frente a M. tuberculosis y barato, pero tiene el inconveniente de que sólo puede emplearse por vía intramuscular y que tiene una importante toxicidad. Sólo es eficaz frente a microorganismos extracelulares y tiene el inconveniente de que no difunde al LCR. Actúa inhibiendo la síntesis de proteínas a nivel ribosómico. Hasta un 10-20 % de los pacientes pueden desarrollar ototoxicidad o nefrotoxicidad.

FÁRMACOS DE SEGUNDA LÍNEA. Ácido paraaminosalicílico. En la actualidad está raramente indicado debido a su baja actividad antituberculosa. Por otro lado, produce graves efectos secundarios gastrointestinales y hepatitis de forma ocasional y, aunque se absorbe bien y tiene una buena distribución tisular, alcanza bajas concentraciones en LCR. Etionamida. Es también un derivado del ácido isonicotínico, como la isoniazida y la pirazinamida. Es bacteriostático y produce una gran intolerancia gastrointestinal, así como reacciones neurológicas importantes, hepatitis reversible, reacciones de hipersensibilidad e hipotiroidismo. Su absorción es buena y alcanza niveles aceptables en LCR. La protionamida, un fármaco relacionado, se tolera mejor que la etionamida. Cicloserina. Aunque su absorción por vía oral es excelente y alcanza buenas concentraciones tisulares, produce efectos adversos tan graves (psicosis con tendencias suicidas, convulsiones, neuropatía periférica, toxicidad renal) que su uso raras veces está indicado. Capreomicina. Es un antibiótico polipeptídico similar a la estreptomicina en cuanto a dosis, mecanismo de acción, farmacología y toxicidad, aunque no presenta resistencia cruzada con la estreptomicina. Kanamicina y amikacina. Son aminoglucósidos con una acción similar a la de la estreptomicina. La kanamicina no se utiliza por su mayor ototoxicidad. La amikacina tiene la ventaja, con respecto a la estreptomicina, que puede usarse por vía intravenosa y con monitorización de sus concentraciones séricas. Tiacetazona. Se emplea junto a la isoniazida en países subdesarrollados por su bajo coste. Estructuralmente está relacionada con la isoniazida, pero es más tóxica y sólo bacteriostática.

FÁRMACOS MÁS RECIENTES O DE TERCERA LÍNEA. Desde 1970, año en que se descubrió la rifampicina, no se ha producido ningún avance terapéutico destacable en el tratamiento de la tuberculosis. Sin embargo, es absolutamente necesario el desarrollo de fármacos alternativos con poca toxicidad que puedan emplearse cuando se produce hepatotoxicidad grave debida a los fármacos convencionales o frente a cepas multirresistentes de M. tuberculosis. En los últimos años se han empezado a utilizar nuevos fármacos en el tratamiento de la tuberculosis. Algunos de los más importantes se señalan a continuación. Rifabutina. Es un derivado de la rifamicina relacionada con la rifampicina. Su acción frente a M. tuberculosis es bactericida. Aunque alcanza concentraciones séricas mucho menores que la rifampicina, tiene una semivida mucho mayor. La mayoría de las cepas resistentes a la rifampicina lo son también a la rifabutina. Quinolonas. Tanto el ciprofloxacino, como el ofloxacino y el esparfloxacino han demostrado ser bactericidas in vitro frente a M. tuberculosis. Las fluorquinolonas son fármacos muy seguros que se absorben y se distribuyen bien por el organismo. La experiencia clínica preliminar alienta el uso de estos antibióticos junto a otros fármacos en el tratamiento de la tuberculosis.

Fármacos utilizados en el tratamiento de la tuberculosis DOSIS USUAL DIARIA FÁRMACO EN ADULTOS EFECTOS SECUNDARIOS Primera línea Isoniazida 300 mg Hepatitis, neuropatía periférica Rifampicina 600 mg Hepatitis, síndrome seudogripal Estreptomicina 1.000 mg Ototoxicidad, nefrotoxicidad Pirazinamida 1.500-2.000 mg Hepatitis, hiperuricemia Etambutol 1.200 mg Neuritis óptica Segunda línea Etionamida 1.000 mg Hepatitis Cicloserina 1.000 mg Trastornos psiquiátricos Tiocetazona 150 mg Dermatitis exfoliativa, hepatitis Kanamicina 1.000 mg Ototoxicidad, nefrotoxicidad Capreomicina 1.000 mg Ototoxicidad, nefrotoxicidad

PAUTAS TERAPÉUTICAS. Las pautas de tratamiento actual de la tuberculosis pueden dividirse según su duración en largas o cortas. Pautas largas. La pauta más habitual de tratamiento ha sido la administración diaria de isoniazida y rifampicina durante 9-12 meses. Con esta pauta suelen alcanzarse tasas de curación del 99 %. Puede añadirse etambutol o estreptomicina durante los 2 primeros meses hasta disponer de las pruebas de sensibilidad. El tratamiento diario con isoniazida y etambutol durante 18 meses tiene una eficacia muy similar en pacientes con formas limitadas de tuberculosis. El mayor problema de los tratamientos prolongados es su escaso grado de cumplimiento por el paciente, lo cual conduce no sólo al fallo terapéutico, sino también a la aparición de resistencias. Por este motivo se ha intentado que los tratamientos sean lo más cortos posibles. Pautas cortas. Todas ellas constan de dos fases: un período inicial de 2 meses en el que se realiza un tratamiento convencional con 3 o 4 fármacos (isoniazida, rifampicina, pirazinamida y estreptomicina o etambutol), que se completa posteriormente con una fase de consolidación con isoniazida y por lo general rifampicina durante 4-6 meses más. Pueden emplearse también regímenes con dosis semanales o bisemanales usando dosis altas de antituberculosos. La respuesta clínica al tratamiento suele ser evidente al cabo de 2-3 semanas en la mayoría de los pacientes, si bien es posible que la mejoría radiológica se observe mucho más tarde. El tratamiento debería prolongarse hasta que el paciente deje de ser bacilífero y los cultivos se hayan negativizado, con independencia de que esto implique una prolongación del tratamiento planeado inicialmente.

Situaciones especiales. En ocasiones, el tratamiento puede verse dificultado por la situación o enfermedad de base. En los pacientes con SIDA u otro tipo de inmunodepresión grave deberían emplearse siempre 4 fármacos en el tratamiento inicial. La respuesta en estos enfermos suele ser similar a la del resto de la población, pero presentan reacciones adversas con mayor frecuencia. La mayoría de los fármacos antituberculosos son seguros en el embarazo. El curso de la tuberculosis en la embarazada puede ser especialmente grave y no debería diferirse su tratamiento. En pacientes con insuficiencia renal crónica no es necesario modificar la mayoría de los fármacos antituberculosos, aunque algunas de ellos se dializan y debe repetirse su administración tras la diálisis. Los pacientes con insuficiencia hepática no parecen correr un mayor riesgo de toxicidad por isoniazida, aunque si la toxicidad se produce, puede tener graves consecuencias. La rifampicina puede ser especialmente peligrosa en estos casos. En caso de toxicidad grave hepática, deben suprimirse todos los fármacos potencialmente hepatotóxicos (isoniazida, rifampicina, pirazinamida), a veces de forma definitiva. El etambutol, la estreptomicina y las quinolonas pueden ser alternativas terapéuticas en estos casos difíciles.

Resistencias. Las recidivas tras el tratamiento deberían ser menores del 1 % y siempre deben sugerir la existencia de resistencias. Las resistencias se dividen en primarias, si aparecen en individuos que nunca han recibido tratamiento antituberculoso, y secundarias, cuando aparecen como consecuencia de un tratamiento previo. Recientemente se han descubierto las bases genéticas de la resistencia a la isoniazida. La resistencia a la isoniazida se asocia en algunas cepas con una reducción en la producciónde catalasa y peroxidasa que es debida a una deleción en un aminoácido en el gen kat G que codifica la producción de la enzima peroxidasa. No obstante, éste no parece ser el único mecanismo por el que M. tuberculosis se hace resistente a la isoniazida; existen otros mecanismos no relacionados con la producción de catalasa que empiezan ahora a conocerse. La resistencia a la rifampicina se produce como resultado de una mutación que afecta un residuo de serina en el gen rpo B que codifica la subunidad b de la RNA-polimerasa. La resistencia primaria a isoniazida y rifampicina en nuestro país es muy baja (globalmente menor del 6 %), pero la resistencia secundaria es relativamente corriente y oscila entre el 28 % para el etambutol, el 46 % para la rifampicina y el 48 % para la isoniazida. Siempre que aparezca resistencia a un fármaco, deben añadirse al tratamiento al menos otros dos nuevos, si es posible, bactericidas, y suelen ser necesarios tratamientos mas prolongados de lo habitual. La aparición cada vez más frecuente de cepas multirresistentes supone un enorme riesgo epidemiológico y un difícil reto terapéutico.

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