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Explanaremos o assunto seguindo a
seqüência dos itens apresentados no quadro abaixo.
1 - Introdução
2 - Hemostasia primária
3 - Hemostasia secundária
. Mecanismo da coagulação
. Anticoagulação
. Fibrinólise
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1 - Introdução
A hemostasia é um complexo mecanismo desencadeado pelo organismo para coibir uma hemorragia.
Ela se passa nos vasos de pequeno calibre (arteríola terminal , vênula pós-capilar e capilar)
e para que tenha sucesso, é necessário que construa um tampão (trombo hemostático) na altura da
lesão vascular.
Para a formação do trombo hemostático participam as plaquetas, inúmeras substâncias do sangue
circulante e a própria parede vascular no local da lesão.
Mostramos na Figura 1 os primeiros acontecimentos para a formação do referido trombo.
Figura 1: Início da formação do trombo hemostático.
Como é visto na figura 1, as plaquetas (em azul) aderem à fibrila de colágeno (adesividade
plaquetária) e, para que a adesividade seja estável, é importante a interação com o fator "von
Willebrand" (glicoproteina de adesividade).
Após a adesividade, outras plaquetas vão aderir às plaquetas unidas ao colágeno formando um
aglomerado (agregação plaquetária).
Esse processo se faz em poucos segundos e costuma-se designa-lo por hemostasia primária,
reservando-se a expressão hemostasia secundária para a ativação dos fatores que levam à
formação da trombina e, conseqüentemente, da fibrina. Este segundo processo demora vários
minutos para ser completado e é de suma importância porque, para que o trombo hemostático
primário seja efetivo, ele deverá ser consolidado pela ação da trombina e pela participação
da fibrina.
Devemos ter em mente que essa subdivisão é puramente didática pois, há interdependência e
simultaneidade na participação das plaquetas, dos fatores plasmáticos e da parede lesada do
vaso.
2 - Hemostasia primária
Antes de entrarmos nesse tópico, vamos falar, resumidamente, da estrutura da plaqueta sob o
ângulo da microscopia eletrônica; assim, ficará mais fácil entendermos as explicações que se
seguem. Ver Figura 2
Figura 2: A = PLAQUETA NÃO ATIVADA - 1 = Sistema canalicular aberto.
2 = Mitocôndria. 3 = Grânulos de glicogênio.
4 = Sistema tubular denso. 5 = Corpo denso. 6 = Grânulo alfa. 7 = Microfilamentos.
8 = Microtubulos circunferenciais. 9 = Membrana plaquetária. Entre a membrana plaquetária
e os microtubulos circunferenciais há os filamentos submembranas. B = PLAQUETA ATIVADA -
Deformação das plaquetas e contração dos microtubulos circunferenciais e dos filamentos
submembrana com fusão dos grânulos. Detalhes no texto.
Na Figura 2 vemos as alterações das plaquetas após sua ativação. Em A está representada uma
plaqueta, com sua forma discóide, antes da ativação. Podemos identificar, pela microscopia
eletrônica, diversas organelas e, particularmente, os grânulos a e os corpos densos, que contêm
várias substâncias que serão liberadas para o plasma através do sistema canalicular aberto.
Os corpos densos contêm: cálcio, serotonina, ATP e ADP. Os grânulos alfa contêm: fator von
Willebrand, fibronectina, fibrinogênio, ß-tromboglobulina, trombospondina, fator de
crescimento derivado da plaqueta (PDGF), fatores da coagulação V e VIII e uma proteína
neutralizadora de heparina (fator 4 plaquetário).
Em B está representada a plaqueta após ativação, que será descrito a seguir.
Após ativação, as plaquetas sofrem metamorfose, ou seja, tomam a forma esférica, irregular, com
grandes pseudópodes. Os microtubulos circunferenciais e os filamentos submembranas se contraem,
comprimindo os diversos componentes dispersos no citosol. Com isso, esses elementos são
espremidos e formam uma massa no centro da plaqueta acarretando a eliminação de diversas
substâncias pelo sistema canalicular aberto, em especial, as contidas nos corpos densos e nos
grânulos alfa.
Além das plaquetas, a célula endotelial vascular participa intensamente para que se realize o
trombo hemostático primário. Numa citação de Mannucci e Remuzzi, uma protease, a
metaloproteinase, cliva fisiologicamente o vWF. Essa protease degrada os multímeros
de tamanho "ultra-grande" de vWF, armazenados nos corpos de Weibel-Palade das células
endoteliais vasculares. A ação da metaloproteinase gera fragmentos de pequeno, médio e grande
tamanhos que vão compor a molécula do Fator von Willebrand (vWF), que por sua vez é secretado
para o sangue e para o subendotélio.
No subendotélio o depósito desse fator forma a matriz que concorre para a adesividade das
plaquetas.
Para complementar os dados referentes às plaquetas e ao subendotélio, vamos fazer comentários
sobre os receptores que tomam parte na função plaquetária, primeiro na adesividade ao colágeno
(Figuras 3 e 5) e, posteriormente, na agregação plaquetária.
Os componentes desses receptores são glicoproteinas que se associam formando complexos.
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Figura 3: Participação dos receptores plaquetários e do colágeno: GP Ia/IIa = receptor da fibrila
de colágeno (específico para a plaqueta). vWF = Fator von Willebrand. GP Ib/IX/V = receptor da
plaqueta para o vWF. GP IIb/IIIa = receptor da plaqueta para o vWF e para o fibrinogênio.
GP Ib/IX/V = receptor da plaqueta para a trombina. Detalhes no texto. |
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Na Figura 3 podemos ver que o complexo GP Ia/IIa funciona como receptor da fibrila de colágeno
para o vWF.
Já os complexos GP Ib/IX/V e IIb/IIIa são os receptores plaquetários para o vWF. Desse modo, o
vWF serve de ponte entre os citados receptores promovendo, assim, a adesividade da plaqueta ao
colágeno que foi exposto após a lesão do endotélio. Nesse momento em que a plaqueta adere ao
colágeno, ela é ativada e libera, além de outras substâncias, o ADP que é um ativador
plaquetário.
Por outro lado, o complexo GP Ib/IX/V, também é receptor para a trombina, enzima que promoverá
a ativação plaquetária juntamente com o ADP e que comentaremos no item hemostasia secundária,
pois a trombina é gerada após ativação do mecanismo da coagulação.
Bonnefoy e colaboradores mostraram que o fibrinogênio também pode mediar a adesividade das
plaquetas à uma superfície e entre as plaquetas. O fibrinogênio solúvel somente propicia a
agregação das plaquetas quando estas estão ativadas pelos agonistas, tais como o ADP e a
trombina. O receptor das plaquetas para esse fim é a GP IIb/IIIa.
Assim, o fibrinogênio faz uma ponte entre os receptores GP IIb/IIIa de duas plaquetas. Esse
receptor também é usado pelo fibrinogênio adsorvido em superfície porém, essa ligação, ao
contrário da anterior, não requer a ativação plaquetária.
Queremos destacar que a ligação das substâncias citadas aos respectivos receptores, e a de
outras substâncias não citadas, se dá com maior ou menor facilidade na dependência de um
mecanismo, que vem sendo estudado intensamente, conhecido como "shear rate/stress".
"Shear rate" corresponde à interface do sangue circulante com a parede vascular. Em outras
palavras, é a velocidade de deslocamento da lâmina de sangue circulante, mais próxima à parede
do vaso. As plaquetas dessa camada de sangue são, justamente, aquelas que entrarão em contato
com o subendotélio exposto após a lesão do endotélio.
"Shear stress" representa a força de colisão das plaquetas entre si e da plaqueta com uma
superfície, por exemplo, a fibrila de colágeno. No fenômeno de "shear rate" as plaquetas são
arrastadas em uma superfície; já no "shear stress" elas se chocam com a superfície.
É importante ressaltar que esse segundo fenômeno verifica-se mais intensamente quando existe
formação de turbilhão. Acontece com freqüência em casos patológicos, quando há formação de
placas de ateroma ou quando há estrangulamento da luz do vaso.
Como mencionamos anteriormente, o "shear rate/stress" aumenta ou diminui a capacidade de uma
substância ligar-se ao seu receptor. Quando diversas substâncias têm a propriedade de ligação
a um mesmo receptor, a variação do grau do "shear rate/stress" facilitará ou dificultará a
ligação de cada substância.
Como exemplo, citamos a interação do vWF com o complexo GP Ib/IX/V que é facilitada com a
intensificação do "shear rate/stress".
Outro exemplo é a ligação entre duas plaquetas pelo fibrinogênio e o receptor GP IIb/IIIa que
fica facilitada pelo "shear stress" fisiológico.
Maiores detalhes serão fornecidos pelos trabalhos apresentados em Bibliografia Consultada onde,
com um simples clique, você obterá o texto integral.
Figura 4: Esquema das reações bioquímicas que levam à geração de
Tromboxane A2, de Prostaciclina e ativam a actina e a miosina, responsáveis pela contração
dos microtubulos circunferenciais e dos filamentos sub-membrana. Detalhes no texto.
Decorrente da ação do colágeno, do ADP e da trombina, ocorrem tanto na membrana
plaquetária quanto no seu interior, diversas reações que conduzem às transformações
físico-químicas referidas anteriormente. Na Figura 4 destacamos duas dessas reações: a primeira,
promove a geração de tromboxane A2 pela plaqueta que leva à agregação plaquetária
e de prostaciclina (PGI2), pela célula endotelial, que tem ação inversa; a segunda reação
produz a metamorfose plaquetária que inclui a fusão dos grânulos, e de outros componentes,
com a conseqüente secreção de diversas substâncias que participam do mecanismo
hemostático (uma delas é o ADP).
Na primeira reação, o ácido aracdônico é liberado de dois fosfolipídios da membrana -
fosfatidilinositol e fosfatidilcolina. Essa liberação depende da ação das enzimas das membranas
da plaqueta e da célula endotelial, - fosfolipase C e fosfolipase A2 que são ativadas quando as
substâncias, acima referidas, se ligam aos receptores correspondentes. Com a participação da
enzima ciclo-oxigenase, são produzidas as endoperoxidases.
Até esse ponto as reações são comuns, tanto para as plaquetas quanto para as células endoteliais;
daí em diante, nas plaquetas, forma-se o tromboxane A2 com a participação da enzima
tromboxane-sintetase, e nas células endoteliais, é formada a prostaciclina com a participação
da prostaciclina-sintetase.
Na segunda reação, as alterações morfológicas plaquetárias decorrem da participação da
miosina e da actina, proteínas responsáveis pela contração plaquetária e a conseqüente
secreção já referida.
Além dessas duas reações, é importante assinalar que o ADP liberado pela plaqueta promove
alteração da conformação do complexo de glicoproteinas IIb/IIIa o que permite a ligação do
fibrinogênio ao referido complexo e, conseqüentemente, a união entre plaquetas (agregação
plaquetária).
Com o exposto, já temos os elementos, importantes, para desenhar o trombo hemostático primário
e apresenta-lo na Figura 5.
Figura 5. Trombo hemostático primário completo.
Detalhes no texto.
Como vemos na Figura 5, o trombo hemostático primário está formado pelas plaquetas aderidas à
fibrila de colágeno tendo como ligante (seta 2) GP Ia/IIa do colágeno, vWF como ponte e GP
Ib/IX/V da plaqueta (adesividade plaquetária). As plaquetas estão aderidas umas às outras pelo
ligante (seta 1) GP IIb/IIIa das plaquetas tendo o fibrinogênio como ponte (agregação
plaquetária).
Ressaltamos que esse trombo não está completo para uma hemostasia efetiva e que pode
desfazer-se com facilidade. Para que ele seja completado (consolidado), são imprescindíveis
as participações dos mecanismos de coagulação, anticoagulação e fibrinólise que descreveremos
a seguir.
3 - Hemostasia secundária
Considera-se como hemostasia secundária as ativações dos mecanismos de coagulação,
anticoagulação e fibrinólise que vão atuar no trombo hemostático primário para torna-lo
estável.
Esses três sistemas são compostos por substâncias na forma inativa e, para atuarem, necessitam
ser ativadas. Para representar qualquer substância na forma ativada, usamos a letra minúscula
"a". Exemplo: a forma inativa do fator X é representada por FX e a ativa por FXa.
Outra nota de valor é a de que os fatores II, VII, IX e X, ao serem fabricados no fígado,
necessitam da Vit. K para torna-los aptos na ligação aos fosfolipídios com o auxílio do cálcio
e, desse modo, poderem agir.
No fígado, no momento da síntese desses fatores, uma carboxilase que depende da Vit. K,
cataliza uma reação de adição de um grupo carboxil em um resíduo de ácido glutâmico o que faz
com que esses fatores passem a ter dois resíduos de ácido carboxiglutâmico. A importância disso
é que esse duplo resíduo de ácido carboxiglutâmico liga-se ao cálcio que, por sua vez, é o
responsável pela ligação do fator à superfície fosfolipídica carregada negativamente. Isso torna
possível a atividade biológica do fator ativado.
É precisamente nesse ponto que os antagonistas da Vit. K (como o varfarim) atuam.
Os referidos sistemas atuam concomitantemente, e permanecem em equilíbrio dinâmico nos estados
de normalidade.
Como veremos, as reações de ativação se passam em grupos de poucas substâncias que denominamos
por complexos. Esses complexos estão sempre associados a uma superfície - da fibrila de
colágeno, da célula endotelial, da plaqueta ou do monócito.
A finalidade principal dessas reações é a de gerar trombina, que será imprescindível na
ativação das plaquetas que formam o trombo primário, na geração de fibrina que reforça o trombo
hemostático e na ativação dos fatores V, VIII e XIII.
É importante destacar dois setores da circulação sangüínea onde as substâncias dos mecanismos
da coagulação, da anticoagulação e da fibrinólise, bem como as plaquetas, se comportam de forma
diferente - o do sangue circulante, onde as substâncias e as plaquetas estão na forma inativa,
e no local da injúria vascular (micro-ambiente hemostático), onde elas são ativadas.
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