Classicamente, o sistema renina-angiotensina-aldosterona (S-RAA) é descrito como um eixo endócrino no qual cada componente de uma cascata é produzido por diferentes órgãos, um arranjo que é exemplo de interação de vários sistemas orgânicos, engajados todos na luta para manter a estabilidade hemodinâmica.

Teleologicamente, pode-se afirmar que a ativação do S-RAA é atitude de grande responsabilidade, em função das conseqüências que sua atuação determinam, daí a necessidade de que muitos órgãos participem desse processo.

Estão identificados no corpo humano dois diferentes tipos de sistemas renina-angiotensina-aldosterona: o circulante, descrito há já bastante tempo, e o local, descrito mais recentemente, que parece desempenhar papel crucial na manutenção da homeostase circulatória.

No S-RAA circulante, o angiotensinogênio é produzido pelo fígado, que requer glicorticóides do córtex adrenal e estrógeno das gônadas; a renina é liberada pelos rins, enquanto que a enzima de conversão de angiotensina I em angiotensina II (ECA) é encontrada no endotélio vascular de vários órgãos.

Uma vez ativada a cascata, surgem a angiotensina I e a angiotensina II, que circulam pelo sangue ativando suas estruturas-alvo: vasos sangüíneos (sobretudo arteríolas e veias sistêmicas), rins, coração, adrenais e o sistema nervoso simpático.

A lógica fundamental que preside o funcionamento do sistema é responder a uma instabilidade hemodinâmica e evitar redução na perfusão tecidual sistêmica. Atua de modo a reverter a tendência à hipotensão arterial através indução de vasoconstricção arteriolar periférica e aumento na volemia por meio de retenção renal de sódio (através da aldosterona) e água (através da liberação de ADH-vasopressina).

Portanto, o sistema renina-angiotensina-aldosterona se soma ao sistema simpático e ao ADH, compondo o trio de sistemas neuro-hormonais de compensação cardiovascular.

São cinco as condições principais nas quais o S-RAA é ativado:

(1) Insuficiência cardíaca;

(2) Restrição de sódio;

(3) Contração do compartimento intravascular (desidratação, hemorragia, diarréia);

(4) Aumento do tônus simpático

(5) Hipotensão arterial

O agente central do S-RAA é a angiotensina II, que tem receptores nos seguintes órgãos-alvo: rins, coração, cérebro e adrenais, além dos vasos sangüíneos.

A cascata do sistema renina-angiotensina-aldosterona

São cinco os elementos da cascata:

(1) Angiotensinogênio

(2) Renina

(3) Angiotensina I

(4) Angiotensina II

(5) Angiotensina III

É uma alfa-2 globulina produzida pelo fígado em presença de glicocorticóides e estrógenos, que circula no plasma como um peptídeo biologicamente inativo, sobre o qual irá atual a renina, gerando uma seqüência de substâncias ativas.

Em condições como síndrome de Cushing e durante o uso de anticoncepcionais orais, a ocorrência de hipertensão arterial sistêmica volume-dependente é possível por um efeito de ação de massas: como nos ensina as leis do equilíbrio químico, o aumento na produção de angiotensinogênio (substrato) faz com que os níveis de angiotensinas sejam elevados para uma mesma quantidade de enzima renina.

É a enzima proteolítica que converte angiotensinogênio em angiotensina I (convertendo uma substância de 411 aminoácidos em outra de 10 aminoácidos), sendo assim responsável pela etapa limitante da síntese de angiotensinas.

A pró-renina é o precursor inativo da renina, que usualmente é encontrado em baixas concentrações plasmáticas mas, em diabéticos (tipo I e II) têm sido encontrados níveis elevados a ponto de ter sido proposto como marcador de nefropatia diabética.

Convém lembrar que a nefropatia diabética é um exemplo de hiperaldosteronismo hiporeninêmico, tendo sido sugerido que os diabéticos com renina baixa seriam os casos de extrema capacidade de converter a pró-renina em re-nina.

Por outro lado, o aparelho reprodutor feminino é outra fonte importante de pró-renina, sendo sua produção regulada pelo nível de gonadotropinas circulantes. Por tudo isso, aceita-se que níveis plasmáticos elevados de pró-renina podem ser marcadores de anormalidades vasculares em diabéticos, de modificações fisiológicas durante o ciclo menstrual e de tumores produtores de renina, que são raros mas foram descritos.

A liberação de renina é cuidadosamente controlada pelo aparelho justaglomerular, composto de mácula densa da primeira porção do túbulo contorcido distal, de células contíguas do mesângio e de células especializadas que fazem parte da parede da arteríola aferente.

Além de monitorizar o teor de sódio no sangue que penetra no glomérulo via arteríola aferente, as células intraglomerulares são mecanorreceptores sensíveis à distensão, de modo que deflagram a liberação de renina sempre que a pressão sangüínea ou natremia estiver baixa.

Já as células que compõem a mácula densa são osmoreceptores, que reagem a um aumento no teor de sódio presente no ultrafiltrado que segue em direção ao túbulo distal; de fato, a quantidade de sódio que passa pela mácula densa sob condições fisiológicas é muito pequena, pois no segmento imediatamente anterior (alça ascendente de Henle) há expulsão ativa de NaCl, persistindo pouco sódio no líquido tubular.

A inibição da bomba Na⁺K⁺/Cl (dita "bomba de Cloreto")m provocada pelos poderosos diuréticos de alça (furosemida, bumetamida) sobre a alça de Henle, interfere com o mecanismo multiplicador de contracorrente renal, responsável pela hipertonicidade medular. A isso se soma a oferta de quantidades muito elevadas de NaCl ao túbulo distal, superando sua capacidade de reabsorção, a despeito de intensa troca de Na⁺ por H⁺ e K⁺, resultando em diurese volumosa, natriurese, e intensa secreção de potássio e hidrogenionte. O resultado final do uso dessas drogas é diurese intensa com espoliação de potássio e indução de alcalose metabólica.

Assim, a ativação do sistema RAA intra-renal, pelo excessivo aporte de sódio à mácula densa, induz produção local de renina. As prostaglandinas renais também podem participar desse processo, através da indução de alterações no nível da filtração glomerular.

A angiotensina I (de 10 aminoácidos) é convertida em angiotensina II (de 8 aminoácidos) pela enzima de conversão (ECA), uma dipeptidil-carboxilase. Descrita inicialmente em 1956 (1), a ECA passou a se procurada como uma enzima capaz de eliminar do sangue tanto a angiotensina I quanto a bradicinina e a serotonina. No Brasil, foi possível bloquear a conversão de angiotensina I e a eliminação de bradicinina empregando-se veneno da cobra jararaca, logo a seguir, foi demonstrado que a cininase II (enzima que inativa a bradicinina) e a enzima de conversão (ECA) são uma mesma substância.

A enzima de conversão de angiotensina I tem sido encontrada no endotélio vascular pulmonar e sistêmico, que assim se mostra capaz de inativar um vasodilatador (a bradicinina) e ativar um vasoconstrictor (angiotensina II). O uso de inibidores da enzima de conversão da angiotensina I (captopril, enalapril, lisinopril) não apenas bloqueia os efeitos vasoconstrictores (e hipervolêmicos) da angiotensina, mas também potencializa a vasodilatação induzida pela bradicinina.

Embora tenha efeito vasoconstrictor menos prolongado que o obtido com doses equivalentes de endotelina e de tromboxane A2, a angiotensina II é considerada a mais poderosa substância vasoconstrictora sistêmica, enquanto aqueles exercem seus efeitos mais intensamente nos próprios locais onde são formados.

A angiotensina II exerce várias ações e efeitos atuando principalmente em nível de:

(1) vasos sangüíneos;

(2) coração;

(3) rins;

(4) sistema endócrino.

 

A este nível, a angiotensina determina contração das artérias como aorta, coronárias, femoral e carotídeas, através tanto do aumento de AMP cíclico quanto ativação da fosfolipase C, com geração de inositol-trifosfato (IP3). Participa, também do processo que resulta em hipertrofia vascular.

Atuando sobre seus receptores de superfície, a angiotensina II causa um aumento dose-dependente da força de contração miocárdica, de modo que independe de seus efeitos hemodinâmicos sobre as condições de carga imposta ao coração; esta melhoria no estado inotrópico também é independente da potencialização adrenérgica.

A maior contratilidade decorre do aumento na intensidade da corrente lenta de cálcio. A despeito desse efeito inotropo positivo, a angiotensina II não altera o cronotropismo cardíaco, ou seja, não determina taquicardia. Por outro lado, como o efeito vasoconstrictor coronariano supera o estímulo vasodilatador (visto em todo e qualquer aumento da força de contração miocárdica), o fluxo sangüíneo coronariano é relativamente reduzido. Do mesmo modo que no músculo liso vascular, tudo indica que a angiotensina II participa do processo de hipertrofia cardíaca.

A angiotensina II exerce efeitos importantes na hemodinâmica intra-renal e na homeostase hidrossalina. A vasoconstricção renal, predominantemente exercida sobre a arteríola aferente, aumenta a pressão de filtração glomerular mesmo com grande decréscimo na perfusão renal. Ao nível do túbulo distal, a angiotensina ativa diretamente a bomba eletrogênica de prótons, que troca Na+ tubular por H+ da célula, e indiretamente (via aldosterona) ativa a bomba Na+/K+.

A somatória dos efeitos hemodinâmicos e sobre a membrana basal glomerular resulta em efeito proteinúrico, o qual pode ser bloqueado por inibição da enzima de conversão. O Kf (coeficiente de ultrafiltração glomerular) aumenta, enquanto que a área de superfície disponível para a filtração glomerular é reduzida, mediante contração das células mesangiais.

Quando a vasoconstricção induzida pela angiotensina II sobre a arteríola aferente é exagerada, a nutrição dos túbulos renais fica prejudicada, uma vez que os capilares peritubulares são oriundos do sistema porta renal, especificamente, da arteríola aferente.

Para evitar a necrose tubular aguda, que seria inevitável toda vez que os níveis de angiotensina II atingissem um valor crítico, os rins passam a produzir vasodilatadores locais (prostaglandinas) que determinam insensibilidade parcial aos vasoconstrictores sistêmicos, de modo a adequar a perfusão renal com a sobrevivência tubular.

Componente do Sistema RAA circulante, angiotensina III é poderoso indutor da secreção de arginina-vasopressina-ADH, potencializadora da atividade simpática e indutora da secreção de aldosterona, além do efeito vasoconstrictor similar ao da angiotensina II.

A angiotensina III ocorre fisiologicamente no plasma em baixas concentrações. Ela é oriunda de vários órgãos, sobretudo cérebro, rins e coração. A proporção dos componentes do Sistema RAA é:

Angiotensina I: 67%

Angiotensina II: 30%

Angiotensina III: 3%

Isso equivale dizer que o nível de angiotensina II corresponde a 45% do nível de angiotensina I e o de angiotensina III corresponde a 4% do nível de angiotensina II circulante.

Os estímulos para a formação de angiotensina II são os mesmos que para angiotensina I e II. Angiotensina III pode ser formada a partir da angiotensina I por ação de peptidases plasmáticas. Sua importância fisiológica reside em seu papel modulador da função autonômica, da secreção de ADH e secreção de aldosterona. Além disso, ela atua em nível do complexo vagal/gânglio solitário induzindo modificações na sensibilidade de reflexos baroceptores de modo eqüipotente ao obtido com angiotensina II.

O fato interessante é que a produção de angiotensina III não é totalmente bloqueada com o uso de inibidores da enzima de conversão (ECA), uma vez que há outras vias metabólicas através das quais a angiotensina III pode ser produzida.