Antiviral Information

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Quelques définitions Antiviraux: substances artificielles introduitent à l'intérieur de l'organisme pour lutter contre les virus. Antivirucide: qui pourrait détruire les particules virales. Ceci n'existe pas pour des traitement in-vivo car les particules virales sont synthétisées par la cellule infectée elle-même. Il existe néamoin des virucides pour usage externe (par exemple pour les désinfection des muqueuses génitales). Mais parfois ceci peuvent irriter la muqueuse et paradoxalement favoriser l'infection virale. Virostatique: on parle d'activité virostatique lorsque qu'une substance est capable d'inhiber la multiplication virale (et non de libérer totalement l'organisme de la présence du virus). Les Virostatiques Les virostatiques réduisent la production de virus. Pour mesurer l'efficaité d'un virostatique, on mesure sa C.I.50 (concentration d'antiviraux nécessaire pour réduire à 50% la réplication du virus, testé en culture de cellule). -On calcule la concentration qui réduit de 50% le nombre de plage (ici, CI50= 0,1) -Il se peut qu'a une concentration de 1000, il y est des altérations pour la cellule: dans ce cas, la concentration cytotoxique (C.C.) est égale à 1000. -On détermine ensuite l'indice de sélectivité, qui permet de donner la marge de concentration d'utilisation du virostatique: I.S.= C.C./CI50 Exemple de virostatique: L'aciclovir, qui bloque la réplication du Herpès virus simplex (HSV).   Les différents types d'Antiviraux selon leurs cibles Antiviraux inhibant l'attachant du virus à la membrane plasmique: exemple du VIH Pour pénétrer dans la cellule le virus s'attache à la membrane plasmique. Le VIH, par exemple, possède 2 glycoprotéine de surface, gp41 et gp120 qui permettent au virus d'intéragir avec le CD4 du lymphocyte LTHelper. -Il a été fabriqué un analogue de la chaine transmembranaire CD4 afin de bloquer la fixation du virus par sa glycoprotéine gp120. Cet analogue a été testé sur une culture cellulaire infectée par le VIH. Il a été montré que des doses faibles peuvent inhiber la réplication du VIH avec un indice de sélectivité d'environ 1000. Il a par ailleurs été observé chez l'homme une non toxicité de cette analogue. Mais celà ne marchait pas sur la multiplication virale in-vivo: POURQUOI ? En fait, le travail a été réalisé sur la souche BRU de HIV est cette souche est passée un grand nombre de fois en culture cellulaire et les caractéristiques de la gp120 ont été altérées (perte de ses glycosides): la glycoprotéine étant différente, elle était devenu beaucoup plus accessible à l'analogue du CD4 que la protéine gp120 sauvage. -Un autre polypeptide (T20) qui se fixe sur la gp41. La gp41 détermine la fusion entre la membrane virale et la membrane cytoplasmique. La glycoprotéine gp41 rapproche l'envellope du virus de la membrane cytoplasmique: ce repliement peut être géné par le polypeptide T20 qui bloque la gp120. Un traitement comportant deux piqûres par jours est ou a été effectué sur des patients. Antiviraux inhibant la décapsidation du virus Nous prendrons l'exemple des Rhinovirus. Les rhinovirus, agents du rhume, comporte environ 100 sérotypes. Le virus possède une capside lui permettant de résister à l'air ambient: la décapsidation (destruction de la capside), une fois que le virus dans la cellule, est nécessaire pour que son ARN soit exprimé. Une substance a été trouvée qui bloque cette décapsidation. Cette substance est capable de contracter les liaisons covalentes entre 2 molécules de capside. Antiviraux inhibant la réplication du virus schéma de l' Acyclovir L'Aciclovir est un analogue de la guanosine. Il peut être incorporé dans l'ADN en formation et bloquer sa synthèse (effet butoir ou terminateur de chaîne) -Il agit sur l'activité de lecture de l'ADNpol virale, en particulier sur celle du virus HSV. -Il possède de plus une faible affinité pour l'ADNpol d'eucaryote, ce qui en fait un bon antivirale avec peu d'effets indésirables. schéma de l' AZT L'AZT (azidothymidine) est un analogue de la Thymidine. Son rôle comparable à celui de l' aciclovir, a ceci près qu'il bloque la reverse trancriptase du virus HIV. schéma de la 3-TC La 3TC (ou lamivudine) est un analogue de la cytidine. La 3TC est un inhibiteur sélectif de la réplication du VIH-1 et du VIH-2 in vitro. Virus Antiviraux Caractéristique(s) - Rôle(s) CMV (Cytomégalovirus) DHPG (ou Ganciclovir Sodique) -Se transforme sous l'effet de kinases en ganciclovir triphosphate capable d'inhiber de façon compétitive l'ADN polymérase virale et donc de stopper ou de ralentir la replication du virus. HIV didéoxynucléoside AZT, CTV, 3TC -Analogues nucléosidiques. -Ne possèdent pas de 3'OH -Agissent sur la RNApol du Virus HSV Activin™   HBV sensible au 3TC -Analogue nucléosidique de la cytidine. -La 3-TC est phosphorylée en lamivudine triphosphate qui inhibe la transcriptase inverse et qui bloque l'élongation de la chaîne d'ADN proviral lors de la réplication virale. -N'aurait que peu d'effet sur l'ADN nucléaire et mitochondrial des cellules humaines. -Pourrait agir sur certaines souches de VIH résistantes à la zidovudine. Inhiberait également la réplication du virus de l'hépatite B -Il existe également des antiviraux bloquant la réplication des virus possédant une ARN polymérase: Le virus HSV (Virus de l'Hépatite C) est un virus à ARN+. L'ARN est synthétisé grâce à une ARNpol virale. Il existe un inhibiteur de cet ARnpol, la ribavirine, qui ,convertie en dérivés mono, di et triphosphate, inhiberaient la synthèse des acides nucléiques viraux. Plus exactement, cet inhibiteur s'oppose à la pose de la coiffe sur les ARN (c'est donc un inhibiteur non spécifique). Il induit donc d'important effets secondaires. Antiviraux inhibant la protéase virale De nombreuses synthèse de protéines virales se font à partir de précurseurs polypeptidiques (Enzymes, protéines de capsides...) Par exemple dans le cas du VHC, tous le génome d'ARN est traduit sous forme d'un polypeptide géant qui est ensuite clivé en plusieurs morceaux dont les protéines de capsides, les protéines aux propriétés enzymatiques, les protéases virales... Ces dernières servent justement à découper certains sites du polypeptide géant. Si l'on parvenait à inhiber la protéase, on posséderait un antivirale capable de bloquer la réplication du virus. Ceci a été trouvé pour le virus HIV (ceux sont les fameux anti-protéases). Antiviraux inhibant la Neuraminidase Le virus Influenza se fixe aux récepteurs de l’hémagglutinine (protéine de surface) situés à la surface des cellules (récepteurs) de l’appareil respiratoire. Ensuite, il s’introduit clandestinement à l’intérieur de la cellule hôte et s’y reproduit. Ici, la deuxième protéine de surface du virus, la neuraminidase, remplit sa tâche spécifique : elle coupe des parties des récepteurs de virus (acide neuraminique) de manière à ce que les particules de virus se libèrent de la surface de la cellule hôte et puissent contaminer de nouvelles cellules Elle permet donc de libérer les bourgeons. Toutes les cellules infestées meurent petit à petit. Les inhibiteurs de la neuraminidase, bloquent ce processus de libération : les récepteurs de virus de la surface de la cellule hôte restent intacts si bien que les virus suivants restent « collés » et que le cycle d’infection est stoppé. Antiviraux inhibant l'intégrase C'est une nouvelle génération d'antiviraux qui tentent d'être synthétisé, en particulier pour la lutte contre le VIH. (extrait du site http://www.cnrs.fr/Cnrspresse/n382a1.htm ) "L'intégrase du VIH (virus de l'immunodéficience humaine) est une enzyme qui catalyse l'incorporation de l'ADN proviral dans l'ADN de l'hôte, étape cruciale du cycle de réplication du virus. Des chercheurs ont mis au point de nouveaux inhibiteurs de l'intégrase. Ces inhibiteurs - possédant le noyau styrylquinoléine - ont montré une excellente activité anti-intégrase in vitro. Ils bloquent la réplication du VIH en culture cellulaire et sont dénués de cytotoxicité. Ils ouvrent ainsi de nouvelles perspectives pour le développement d'antiviraux destinés au traitement du Sida." Les obstacles à l'utilisation d'antiviraux La cytotoxycité Plusieurs antiviraux sont activés par des enzymes cellulaires: -L'ACV (Aciclovir): C'est un nucléoside qui est activé par la Thymidine Kinase du Virus (TKV). Il n'est donc activé que dans les cellules infectées. Par ailleurs, l'ACV inhibe la DNA polymérase virale de façon plus importante que celle de la cellule hôte. La cytotoxycité de cet antiviral reste donc faible. -L'AZT (azidothymidine): Le virus HIV ne possède pas de Kinase virale. L'AZT est donc phosphorylé uniquement par des kinases cellulaires. Il s'en suit que l'AZT peut être activé dans toutes les cellules de l'hôte infecté, même si ces cellules ne sont pas infectées par le virus. Heureusement, l'AZT n'agit pas sur l'ADN pol. nucléaire mais plutôt sur l'ADNpol mitochondriale (ADNpol.g mitochondriale). Le risque de toxicité pour l'organisme reste donc limité mais il existe néanmoins, notamment au niveau neuronale. -Le FIAV (Fluorio-iodo AraVridine) Cet antiviral agit sur la transcriptase inverse virale du virus HBV (virus de l'hépatite B) mais également sur l'ADN pol.g des mitochondries cellulaires. En cas de traitement, l'ativiral s'accumule est détruit les mitochondrie (toxicité retardée). Il y a alors mort des individus traité (il n'est donc pas prescrit...). plus d'info sur les antiviraux de l'HBV? http://www.john-libbey-eurotext.fr/articles/vir/1/3/197-215/fr-resum.htm. -BVaraU (Bromo-Vinyl-ara-Uridine ou sorivudine) Cet antiviral est utilisé contre le virus de la varicelle et du zona (VZV). Associé au 5 FluoroUracile (5FU)* utilisé dans les traitements cancéreux, il inhibe le catabolisme de ce dernier, entraînant un surdosage du 5FU est donc de très forts effets secondaires. *(antivirale qui freine la mitose cellulaire, prend la place de l'uracile dans les désoxyribonucléotides. en inhibant la thymidilate synthétase (TS), empêchant la méthylation de l'acide désoxyridylique en acide thymidylique et interfère donc dans la biosynthèse de l'ADN. Trois métabolites actifs dérivés du 5-FU agissent : - le 5F-dTP (fluoro-uridine triphosphate) s'incorpore dans l'ARN et inhibe la formation et la fonction de l'ARN. - le 5F-dUMP (5 fluoro-désoxyuridine monophosphate) se lie à la thymidilate synthétase et inhibe la formation de la déoxythymidine triphosphate qui est un précurseur nécessaire de l'ADN. - le FdUTP est incorporé dans le DNA et inhibe l'élongation de la chaîne de l'ADN.) plus d'info sur le VZV? http://www.john-libbey-eurotext.fr/articles/vir/4/3/207-16/index.htm. -Les inhibiteurs de protéases Ces antiviraux bloques les protéases virales qui dans le cas du VIH, permet de scinder les protéines précurseurs pour former les différentes protéines de structure ou de régulation incluant la transcriptase inverse, l'ARNase et l'intégrase. Des anomalies biologiques peuvent s’associer ou non au syndrome lipodystrophique: hyperglycémie par insulino-résistance pouvant aboutir au diabète, hypertriglycéridémie modérée à sévère, hypercholestérolémie plus rare. La connaissance de ces anomalies est trop récente pour que les conséquences, en particulier vasculaires, ne soient appréciées mais des durées de traitement prolongées font craindre des accidents cérébraux et/ou coronariens. La réversibilité de ces anomalies à l’arrêt du traitement est incertaine, du moins pour les troubles morphologiques. plus d'info sur les inhibiteurs de protéase? http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/71_996.htm. Les mutations virales Plus un antiviral est bien ciblé sur une structure ou un mécanisme virale (donc plus il est spécifique), plus il est possible de sélectionner des mutants résistants, d'autant que les virus (surtout ceux à ARN qui non pas de mécanisme de réparation) mute facilement. -Exemples de résistance aux antiviraux par mutations:  . Les virus Herpès résistant à l'Aciclovir sont par exemple mutés sur leurs Thymidines Kinases (T.K.-) (ce qui empêche l'activation par phosphorylation de l'aciclovir) ou sur leurs ADNpol. Seulement 1/10000ème des virus Herpès sont TK-. Mais ces mutants peuvent être sélectionnés chez les sujets immuno-déprimés traité à l'acyclovir. Il faut alors traité les patients infecté par le virus TK- par du Foscarnet (analogue du pyrophosphate, inhibe l'ADNpolvirale de l'HSB) qui agit directement (il n'a pas besoin d'être phosphorylé par la TKvirale) et donc peut agir sur les virus Herpès TK-.  . Pour le virus HIV, où les virus à ARN en générale, ce problème de mutation des cibles des antiviraux se pose d'autant plus que la fréquence des mutations est élevée. Le traitement en monothérapie sélectionne très rapidement des mutants résistants (d'où l' idée de tri-thérapie). Influence de la latence Le virus, une fois la cellule infectée, peut s'intégrer dans le génome cellulaire sans se multiplier. -ex: le virus HIV s'intègre parfois dans les cellules CD4+ mémoires. -ex: le virus de l'herpès simplex (buccale) s'installe dans les ganglions tri-jumeaux (ganglions nerveux) et peuvent rester toute la vie de l'hôte infecté dans ces ganglions. La latence correspond souvent (mais pas toujours) à une non-expression du génome virale (et donc à une non-prolifération virale): malgrè les anticorps et les LT8 dirigés contre le virus, le virus reste présent car il ne produit pas d'antigènes susceptibles d'être reconnus par le système immunitaire. La seule façon de lutter contre ces virus en latence serait l'utilisation de sondes d'oligonucléotides antisens qui réduiraient les gènes viraux au silence ou d'utiliser une nucléase spécifique qui couperait le(s) gène(s) viral(aux).Ces traitements sont pour l'instant à l'étude notamment en ce qui concerne les oligonucléotides antisens.