เกิดเมื่อวันที่ ๑๔ ธันวาคม พ.ศ. ๒๔๓๑ ที่เรือนไม้หลังหนึ่ง ติดคูด้านใต้วัดพระยาไกร แถวโรงเลื่อยบริษัทบอร์เนียว ซึ่งตั้งอยู่ที่ ต. พระยาไกร อ. ยานนาวา จังหวัดพระนคร

เดิมชื่อหลีกวางหยง ต่อมาเปลี่ยนเป็นชื่อไทยก็ใช้ชื่อว่ายง เพราะหยงแปลว่ามั่นคงยืนยง ในภายหลังได้รับพระราชทานนามสกุลว่า เสฐียรโกเศศ ซึ่งหมายถึงมั่นคงยั่งยืน เช่นเดียวกับชื่อเดิม

ปู่ทวดเป็นจีนจากตำบลฮวงสุน เมืองแต้จิ๋ว มีภรรยาเป็นคนไทย บิดาชื่อหลี มารดาชื่อเฮียะ ทั้งคู่เป็นลูกครึ่งไทย-จีน เช่นเดียวกัน นายหลีหรือมะลิเป็นคนรักการอ่าน การเรียนรู้ และมีฝีมือทางช่าง ส่วนนางเฮียะแม้ไม่รู้หนังสือ แต่เป็นคนละเีอียดถี่ถ้วน มัธยัสถ์ เจ้าอารมณ์ ใจน้อย และโกรธง่าย เด็กชายยงซึ่งเป็นบุตรคนโต จากบุตรธิดาทั้งหมด ๙ คน จึงได้รับการเลี้ยงดูอย่างเข้มงวดเป็นอย่างยิ่ง

เมื่อเริ่มรู้ความ อายุได้ห้าหกขวบก็เรียนหนังสือกับบิดา โดยต้องตื่นตั้งแต่ตีห้ามาอ่านหนังสือ ครั้นอายุได้เก้าสิบขวบมารดาก็พาไปฝากเข้าโรงเรียนบ้านพระยานานา อยู่แถวใต้ปากคลองวัดทองเพลง เป็นนิวาสถานเดิมของพระยานานาพิพิธ บุตรชายคนหนึ่งของสมเด็จเจ้าพระยามหาพิชัยญาติ โรงเรียนนี้สอนทั้งภาษาไทยและภาษาอังกฤษ เด็กชายยงเรียนได้เร็วมากกว่าคนอื่นเพราะได้เรียนหนังสือมาแล้วกับบิดา

จากนั้นมารดาจึงพาไปเข้าโรงเรียนอัสสัมชัญ ซึ่งพูดแต่ภาษาอังกฤษ มีสอนภาษาไทยบ้างสัปดาห์ละสองชั่วโมง และเด็กชายยงเป็นนักเรียนคนแรกของโรงเรียนอัสสัมชัญ ที่สอบข้อสอบภาษาไทยของกระทรวงได้

ถึงแม้โรงเรียนจะเปิดสอนถึงชั้นมัธยมหก เด็กชายยงก็ต้องออกจากโรงเรียนหลังจากขึ้นมัธยมห้าได้ไม่นาน เพราะทางบ้านฐานะไม่ดี มีลูกหลานมาก จึงออกมาไปฝึกงานผสมยากับโอสถสภา กลางคืนไปเรียนภาษาอังกฤษ แต่เมื่อไม่ได้รับเบี้ยเลี้ยง จึงลาออกไปทำงานที่โรงแรมโอเรียนเต็ล ขณะนั้นอายุได้ ๑๗ ปี ทำงานได้สักปีก็ลาออกไปทำงานที่กรมศุลกากรในตำแหน่งเสมียน ซึ่งได้รับการยกเว้น การเกณฑ์ทหาร และมีโอกาสได้เรียนภาษาอังกฤษกับนายนอร์แมน แมกซ์เวล ผู้เป็นหัวหน้า

รับราชการก้าวหน้ามาโดยตลอด และได้เลื่อนตำแหน่งจากขุน เป็นหลวง เป็นพระ และได้รับพระราชทานบรรดาศักดิ์เป็นพระยาเมื่ออายุได้ ๓๖ ปี ในปี พ.ศ. ๒๔๖๗

ภายหลังการเปลี่ยนแปลงการปกครองมีเหตุต้องออกจากราชการในปี พ.ศ. ๒๔๗๖ ขณะนั้น ดำรงตำแหน่งผู้ช่วยอธิบดี แต่สองปีถัดมา หลวงวิจิตรวาทการ อธิบดีกรมศิลปากร ก็ชวนให้กลับมารับราชการในตำแหน่งหัวหน้ากองศิลปาการ ซึ่งเป็นตำแหน่งที่ต่ำกว่าเดิม อย่างไรก็ตามพระยาอนุมานราชธนเป็นผู้มีความรู้ความสามารถมาก จึงได้เลื่อนตำแหน่งขึ้นตามลำดับ และได้เป็นอธิบดีกรมศิลปากรในที่สุด ซึ่งภายหลังการเกษียณอายุราชการและการต่ออายุราชการหลายครั้ง จึงออกจากราชการมารับบำนาญ

และถึงแม้จะเกษียณอายุแล้วก็ยังมิได้หยุดการศึกษาเรียนรู้และการทำงาน ยังคงเขียนหนังสือและตำราออกมาอย่างสม่ำเสมอ โดยเฉพาะงานเขียนร่วมกับพระสารประเสริฐ (ตรี นาคะประทีป) ซึ่งทำงานคู่กันโดยใช้นามปากกาคู่แฝดว่า เสฐียรโกเศศ-นาคะประทีป ผลิตหนังสือ ตำรา และวรรณกรรมออกมาจำนวนมาก

พระยาอนุมานราชธนได้ชื่อว่าเป็นนักปราชญ์ และมีใจสัตย์ซื่อ แม้ในยุคที่จอมพลป. พิบูลสงคราม เป็นนายกรัฐมนตรีฯ มีนโยบายแบ่งที่ดินให้กับข้าราชการ ท่านก็ปฏิเสธมิได้รับ และส่งคืน แม้แนะนำผู้หญิงให้ ท่านก็มิได้รับ ถึงแม้ว่ายุคนั้นการมีภริยาหลายคนจะเป็นเรื่องปรกติก็ตาม

พระยาอนุมานราชธนถึงแก่อนิจกรรมเมื่อวันที่ ๑๒ กรกฎาคม พ.ศ. ๒๕๑๒

สมรสกับนางสาวละไม สกุลเดิม อุมารัตน์ บิดาและมารดาแยกทางกันจึงอาศัยอยู่กับป้า ชื่อ แม่หมออี้ ซึ่งเป็นชีอยู่นิกายคริสต์คาทอลิก นางสาวละไมจึงเข้ารีตตามป้าไปด้วย

รักของพระยาอนุมานราชธนกับนางสาวละไมเป็นรักแรกพบ มีความประทับใจเมื่อแรกเห็นจึงพยายามทำความรู้จัก และขอนางสาวละไมแต่งงานโดยเหตุที่ว่าเธอเป็นแม่้บ้านแม่เรือนรู้จักจัดการต่าง ๆ ให้เป็นระเบียบเรียบร้อย และคงปรนนิบัติมารดาและพี่น้องของท่านให้ได้รับความสะดวกสบายได้

ท่านมิได้จัดงานเลี้ยง เนื่องจากทางครอบครัวโดยเฉพาะมารดาไม่พอใจกับสะใภ้ที่เข้ารีตผู้นี้ คุณหญิงละไมท่านก็มีขันติอดทนอดกลั้นเป็นอย่างดี พระยาอนุมานราชธนก็มีความซื่อสัตย์ต่อภริยาเป็นอย่างยิ่ง มิได้มีภริยาอื่นเพิ่มเติมอีก ทั้งสองมีบุตรภริยาร่วมกัน ๙ คน

เสี้ยวชีวิตของพระยาอนุมานราชธน
ประวัติพระยาอนุมานราชธน
ประวัติและผลงานพระยาอนุมานราชธน
มูลนิธิเสฐียรโกเศศ-นาคะประทีป